目前应用最广泛的间歇性禁食、运动等延寿方式，目标都是减少细胞内的糖分等营养物质，通过“饿着细胞”来激活AMPK。而AMPK延寿的关键是促进“细胞发电厂”线粒体的合成，以保持机体年轻时的代谢水平。
但再仔细想想，AMPK是如何激活线粒体的？我们能不能不再在饮食、运动和血糖上绕圈子，而是绕开AMPK直接激活某种蛋白，直达抗衰终点？
经过多年的探索，近期这个问题终于被美国加州索尔克研究所Reuben J. Shaw 教授团队破解。
这篇发表于顶级科学期刊Science的研究论文发现了连接AMPK与线粒体的核心蛋白，这也许将是未来的抗衰终极靶点。本篇论文于4月在Science正刊发表[1]。
正如Shaw教授接受媒体采访时所说，这一发现是连接全球各地实验室数十年研究的最后一块拼图。从到的间，他像侦探一样将众多看似不相关的复杂线索联系起来，最终破解了这一困扰学界良久的谜题。
首先，让我们一起温故知新——AMPK是什么？
AMPK是细胞能量传感器，在细胞内ATP水平下降、AMP/ATP比值上升时被激活。
随着年龄增长，AMPK调节通路对能量的感知越发不灵敏，摄入体内的葡萄糖等营养成分不能被恰当地转化为ATP，而是转化为脂肪储存于皮下、内脏等处，导致肥胖、血糖稳态失衡等衰老相关代谢紊乱。所以激活AMPK是有效的延缓衰老手段。
在这篇论文发表之前，学者们了解AMPK能够调节糖脂代谢、提升线粒体功能，也知道通过热量限制、运动以及二甲双胍、辟谷精等药物能够激活AMPK，起到抗衰延寿的作用[2]。
在生化反应层面，AMPK能够刺激转录因子TFEB进入细胞核，促进线粒体和溶酶体基因转录，使溶酶体清除受损线粒体碎片，并促进线粒体生物发生——细胞产生新线粒体的过程。
图注：此研究发表之前，学界知道的信息：激活AMPK促进TFEB入核、线粒体溶酶体基因转录。
既然对于AMPK的研究已经如此详尽，那么，有何过人之处使本篇论文脱颖而出呢？本篇论文揭晓了一个关键问题的答案：AMPK如何刺激TFEB进入细胞核，激活线粒体与溶酶体。
本篇论文中，Shaw教授团队发现：AMPK激活后会磷酸化FNIP1蛋白的5个丝氨酸残基，磷酸化GTP蛋白复合体FLCN-FNIP1，导致 GTP分子装载到GTP酶RagC上，进而导致TFEB 从溶酶体释放并远离mTORC1，转移至细胞核中，促进溶酶体、线粒体生物发生相关基因的表达，激活细胞清除和替换受损线粒体。
他们通过CRISPR-Cas9将人胚肾293T（HEK293T）细胞中的AMPK敲除并将细胞放入线粒体电子传递链抑制剂中，与未经处理的野生型对照，发现TFEB等线粒体相关转录因子的入核行为需要AMPK的存在才能发生。
图注：用DMSO或991预处理1小时后，野生型（WT）和AMPK KO HEK293T细胞中内源性TFEB染色的免疫荧光显微镜图像。细胞核用DAPI染色。
随后，研究者基于历史研究结果筛选出FNIP1蛋白作为AMPK可能的活化底物，并发现，当敲除FNIP1，随后即使再激活AMPK，TFEB也不能正常入核，开展正常的生化过程。
图注：NUCLEAR: 核；CYTOPLASMIC: 细胞质；SA5：FNIP1敲除细胞
并且，研究者生成一种磷酸化特异性抗体检测FNIP1上特定丝氨酸位点的磷酸化情况。用二甲双胍处理小鼠肝细胞后，他们观察到野生型细胞FNIP1特定位点的丝氨酸被磷酸化，而AMPK敲除细胞中，该蛋白位点并未磷酸化。
而且转录因子TFEB也在野生型中维持着方便入核的去磷酸化状态，在AMPK敲除小鼠中则是无法入核的磷酸化状态，说明二甲双胍的确通过激活AMPK调节TFEB的入核行为，且FNIP1蛋白特定位点的磷酸化是其中的关键调节环节。
图注：pFNIP1代表FNIP1磷酸化水平
随后，研究者用同样的对照方法，分别验证AMPK激活对于GTP酶RagC、溶酶体、线粒体生物发生相关基因PGC1α、ERRα的调控作用，一步步地填补上了AMPK信号通路中缺失的关键一环。
图注：细胞能量水平下降后，AMPK介导线粒体生物发生
本项实验结果最终表明，当能量水平下降后，细胞进入代谢应激状态，AMPK激活，随后FNIP1磷酸化抑制FLCN-FNIP1蛋白复合体的GTP活化（GAP）功能，导致TFEB激活，激活溶酶体和线粒体生物发生。
而FNIP1也就成为了多个AMPK相关生理过程的核心调节蛋白，也将成为调节代谢、干预一系列衰老相关疾病的关键靶点。
另外，通过这一核心蛋白的发现，未来人们可能不用再通过痛苦地禁食或锻炼来减肥、抗衰、延寿，或许可以开发精准针对此蛋白的干预措施，绕过靠细胞能量水平调控生理过程这条路径，直达终点。
除了延寿之外，AMPK在抗癌、调节血糖、干预阿尔茨海默、抗炎等方面也发挥着重要作用，这些作用可能也与FNIP蛋白密切相关：
恶性肿瘤
激活LKB1-AMPK和AMPK/p53信号通路促进细胞凋亡[3]几乎已成为学界共识，且已在医学上有所实践：
实验室研究发现，二甲双胍激活AMPK/p53信号通路导致宫颈癌细胞凋亡[4]，并且此抗癌作用也可表现在前列腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和急性髓系白血病的治疗中[5-8]。
糖尿病、肥胖
激活AMPK通路可降低血糖。研究发现，迷迭香提取物磷酸化AMPK后，激活葡萄糖转运蛋白4（GLUT4），促进肌肉细胞摄取葡萄糖，并提高胰岛β细胞的功能，抑制胰岛素抵抗[9]。
阿尔茨海默症
阿尔茨海默病（AD）是最常见的迟发性痴呆类型，淀粉样蛋白β（Aβ）和过磷酸化Tau蛋白积累导致的神经炎症和神经元凋亡是目前最显著的老年痴呆病理特征。
研究发现，一种从荔枝籽中提取出的多酚类物质LSP可以激活AMPK-自噬轴减弱神经炎症，改善AD大鼠的认知障碍[10]。
慢性炎症
降糖药达格列净磷酸化AMPK，抑制mTOR以诱导自噬，减轻炎症性肠病[11]。
亚精胺激活AMPK信号刺激巨噬细胞的抗炎功能来预防炎症[12]；一种乳杆菌发酵人参可通过AMPK抑制肝脏脂肪生成、减轻肝脏炎症，另还可上调抗氧化酶的水平减少酒精引起的肝脏氧化损伤[13]；
辛伐他汀、橙皮素、紫檀芪、尿石素A等均可通过AMPK途径发挥抗炎作用[9]。
时光派点评
关于靶向FNIP1模拟运动效果，有研究发现藤茶提取物二氢杨梅素能够通过FLCN/FNIP1通路减弱肥胖引起的慢肌纤维减少和胰岛素抵抗，剂量为100 mg/kg/d，约等于60kg体重的人每天喝一两杯藤茶（5克冲泡一杯）所摄取的剂量[14]。
研究者认为此物质或许能为您提供“躺瘦”效果。当然，一种物质是不够的，时光派长期致力于开发更多简便易行、科学无忧的抗衰方案，欢迎您加入时光派抗衰科技俱乐部，持续关注我们~
除了抗衰相关的作用之外，FLCN/FNIP1的研究是从一种特殊的疾病——Birt-Hogg-Dubé (BHD) 综合征开始的。这种病的特征包括自发性气胸、头颈部良性皮肤错构瘤、肺囊肿，并且患有此病的人罹患肾癌的风险增加[15]。
科学研究从鲜少有人关注的现象开始，慢慢延伸至与每个人息息相关的领域。这也提示我们，关注罕见病的意义不止在于帮助一小部分人恢复健康，更在于其背后的科学原理对于生命科学发展的推动。
在这个时代，情怀不值一提，物欲横流遍地，但那些保有情怀的纯粹之人才是真正推动时代发展与科学进步的巨人。希望时光派也能在滚滚的历史长河中，留下一点微小的贡献。
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参考文献
[1] Malik, N., Ferreira, B. I., Hollstein, P. E., Curtis, S. D., Trefts, E., Weiser Novak, S., Yu, J., Gilson, R., Hellberg, K., Fang, L., Sheridan, A., Hah, N., Shadel, G. S., Manor, U., & Shaw, R. J. (). Induction of lysosomal and mitochondrial biogenesis by AMPK phosphorylation of FNIP1. Science (New York, N.Y.), 380(6642), eabj5559. doi: 10.1126/science.abj5559
[2] Zhang, CS., Li, M., Wang, Y. et al. (). The aldolase inhibitor aldometanib mimics glucose starvation to activate lysosomal AMPK. Nature Metabolism. doi: 10.1038/s42255-022-00640-7
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[9] Entezari, M., Hashemi, D., Taheriazam, A., Zabolian, A., Mohammadi, S., & Fakhri, F. et al. (). AMPK signaling in diabetes mellitus, insulin resistance and diabetic complications: A pre-clinical and clinical investigation. Biomedicine &Amp; Pharmacotherapy, 146, 112563. doi: 10.1016/j.biopha..112563
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[15] Menko, F. H., van Steensel, M. A., Giraud, S., Friis-Hansen, L., Richard, S., Ungari, S., Nordenskjöld, M., Hansen, T. V., Solly, J., Maher, E. R., & European BHD Consortium (). Birt-Hogg-Dubé syndrome: diagnosis and management. The Lancet. Oncology, 10(12), 1199–1206. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70188-3
