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研究表明HIV可通过自噬作用得以增殖

时间:2021-03-29 18:43:58

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研究表明HIV可通过自噬作用得以增殖

根据来自Kyei等人的新发现,人类免疫缺陷病毒(HIV)不仅仅满足于单纯击溃其宿主的免疫防线实际上它还利用免疫系统为自己效力。在发表于7月27日的细胞生物学杂志的文章中,Vojo Deret

1研究表明HIV可通过自噬作用得以增殖

HIV水平的降低伴随着与HIV类似的关键前体蛋白Gag的封闭过程。事实上该蛋白位于含有自噬蛋白LC3的复合物中。“这看起来自相矛盾,”Deretic说。“但只是有些东西你还不知道。人们在酵母菌中发现自噬并不仅仅是一个降解的过程,它还在某些生物合成途径中起作用。”包括将Cyt蛋白转运至液泡中。同时,研究结果也显示Gag蛋白可能由自噬体或其组分携带用于物质转运以完成其成熟过程。

研究组随后寻找病毒‘搅拌器’以便封闭自噬体但允许Gag蛋白作用。首选是HIVNef蛋白,它可与液泡内的质子ATP酶相互作用从而阻断生物必需的酸化过程使得细胞器降解。使用成熟病毒,研究组发现缺乏Nef蛋白的HIV不再从增加的自噬作用中获益取而代之的是病毒的降解。目前还不清楚Nef究竟是如何封闭自噬体阻止其成熟的。

该研究的临床应用肯能为时尚早。如果治疗设想是通过使用例如能诱导自噬的雷帕霉素杀灭病毒,那么首先需要封闭Nef蛋白,Deretic提醒道。该想法并非没有现成实例的支持。“在澳大利亚就有缺失Nef蛋白的HIV病毒株,”他说。“由于病毒不能通过自噬大量复制,所以感染该株病毒的人不会进展为艾滋病。”

Deretic还有另一个让人兴奋的主意。高活性抗逆转录病毒治疗常将血液中的病毒负荷一扫而光。但病毒仍然存在于特定局部例如肠淋巴样组织中。“我希望,”Deretic说,“能够到达那些局部位置将抗逆转录病毒疗法无法真正杀伤或对其有抵抗的病毒完全杀灭。我对此抱有很大希望因为自噬作用将能够帮助我们做到这一点。仅仅五年之前,我们都不敢对此有所奢望。”

2艾滋病病毒衣壳蛋白结构图

美首次绘制出艾滋病病毒衣壳蛋白结构图,为人类寻找艾滋病治疗新途径带来曙光。

该研究项目由美国国立卫生研究院和乔治 E·休伊特医学研究基金资助。

自1981年艾滋病首次发现以来,所有的治疗药物都瞄准了艾滋病病毒生命周期的关键步骤,如利用蛋白酶抑制剂阻断蛋白分裂,从而防止病毒的产生。这些药物虽然在一定程度上能够延长患者的生命,但随着病毒抗药性的增强,其效用越来越不明显。

为此,科学家们开始寻求另外一种解决途径,希望通过阻碍病毒衣壳形成或摧毁病毒衣壳来削弱甚至杀死艾滋病病毒。但由于对HIV病毒衣壳的结构和形成机制没有更清楚的认识,科学家们一直无法找到相应的办法来达到目的。病毒衣壳是包围在病毒核酸外的一层蛋白质,由一定数量的壳粒组成。科学家们此前发现,HIV病毒衣壳是由大约250个六边形的蛋白团呈蜂窝状排列组合而成,其内包裹着病毒遗传物质。HIV病毒会绑定细胞表面受体,然后将衣壳转移到细胞的胞浆之中,从而感染人体细胞。

《细胞》杂志6月11日网络版刊发文章称,美国科学家采用X光晶体照相术,首次精确描绘出构成人类艾滋病病毒(HIV)衣壳的CA蛋白六聚物结构图,为人类寻找艾滋病治疗新法带来了曙光。

美国斯克里普斯研究所的马克·耶格尔教授和他在弗吉尼亚大学、犹他大学的同事一起,采用X光晶体照相术,第一次详细描述了构成HIV病毒衣壳的六边形蛋白体的高清分子结构,他们称这种六边形蛋白体为CA蛋白六聚物。研究人员发现,在CA蛋白六聚物中,六个氨基酸链的氮末端聚合在一起,形成六聚物的中心,而氨基酸链的碳末端则形成围绕中心的“软”带,起着连接相近六聚物的作用。大约250个这样的六聚物结合在一起,形成了病毒衣壳。由于起连接作用的“软”带非常柔软,所以这些衣壳的曲率并非固定不变。

通过观察,研究小组还发现了六聚物中相近CA蛋白分子的氨基酸氮末端与碳末端的连接方式,这对了解HIV病毒衣壳的稳定性具有重要意义,有助于科学家找到干涉这种连接的方法。比如设计出能够插入关键位置的小分子,来阻碍衣壳的形成,或者使衣壳处于不稳定状态。而任何能够使病毒衣壳不稳定的东西,不论是阻碍六聚物的聚集结合,还是促成病毒衣壳的损坏解体,都会起到削弱甚至杀死病毒的作用。

3丙肝病毒表达蛋白结构首次揭示

中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所和哈佛大学医学院的科研人员,近日在世界上首次解析出丙型肝炎病毒(HCV)感染宿主过程中的一个重要蛋白——p7的精细空间结构,同时揭示p7通道离子转运和药物抑制的作用机理。研究论文6月5日发表在世界顶尖学术刊物《自然》杂志上。

p7蛋白是一个介于丙型肝炎病毒结构蛋白和非结构蛋白之间的小蛋白,也是丙肝病毒基因表达的唯一离子通道蛋白,对病毒颗粒的组装、成熟乃至释放必不可少。突变和完全删除p7,可使丙肝病毒不产生感染性。然而,以p7为靶点的丙肝药物研究进展缓慢,主要原因是测定p7的蛋白结构十分困难。

在上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员孙兵、哈佛医学院生物化学与分子药理学系周界文教授的共同领衔下,科研人员利用最新的核磁共振(NMR)技术解析p7蛋白及其药物结合位点的结构,揭示出一种不同寻常的六聚体装配模式,宛如一朵特别的雪花。这也是目前使用核磁共振技术解析出的最大的离子通道结构。

据了解,许多病毒借助于整合膜蛋白和跨膜分子完成离子运输,帮助实现各种病毒入侵和成熟步骤。在研究中,科研人员利用全细胞通道记录方法进行功能研究,首次揭示出p7通道离子转运和药物抑制的机理。科研人员期望在不久的将来可以研制出新一代的丙肝治疗手段。

4H7N9最新消息:日学者称H7N9禽流感病毒发生变异 更易感染增殖

中新网7月11日电 据日本共同社报道,日本东京大学教授河冈义裕及客座研究员渡边登喜子等在10日发行的英国科学杂志《自然》网络版上发表研究成果称,此前在中国出现多个感染者的H7N9禽流感病毒部分基因已发生变异,更易在哺乳类动物身上感染并增殖。

据称,该病毒已经发生可感染人体的重要变异。河冈表示:“一旦病毒变成可在人与人之间迅速传染,就很可能在全球大范围蔓延。”

研究小组利用从患者和野鸭身上采集的病毒进行了实验。让与黄鼠狼相近的哺乳类动物雪貂分别感染两种病毒,并调查是否会传染给其他雪貂。实验结果显示,没有雪貂感染来自野鸭的病毒,但3头雪貂中有一头通过喷嚏等飞沫传播感染了来自人体的病毒。

对被感染的雪貂身上的病毒进行研究后发现,病毒基因发生了变异,更易附着于细胞上。此外,变异后的病毒也更易于附着于人体细胞。

5朊蛋白病

朊蛋白病是一组具传染性朊蛋白所致散发的,显性遗传的,可传染的中枢神经系统变性疾病,其病理特征是脑海绵状变性。

朊蛋白病非病毒也不是类病毒,而是一种特殊的具有传染性质的蛋白质(protinactious infectious particles,prion)。

朊蛋白上一种糖蛋白,分子量约27~35道尔顿。正常脑组织中也含朊蛋白,并存在朊蛋白基因,位于20号染色体短臂上。正常脑组织朊蛋白(prion protein,PrP)无致病性,其功能尚不清楚。感染性朊蛋白是朊蛋白的一种变异型,可引起脑组织海绵状变性。

正常朊蛋白是α螺旋结构,是水溶性蛋白,可以被蛋白酶水解。而变异型朊蛋白则是β片状结构,不溶于水,不能被蛋白酶水解,也不能被核酸酶破坏,高压消毒及巴氏消毒不能灭活。变异型朊蛋白沉积在脑组织中,引起神经细胞退行性改变,造成海绵状脑病。

人类朊蛋白 朊蛋白病约15%的患者为遗传性,患者家族有朊蛋白基因突变,遇到外部致病因子时约半数人可发病,潜伏期长短与解除致病因子的量有关。

朊蛋白病包括:皮质-纹状体-脊髓变性(Creutzfedt-Jokob Disease,CJD)是人类最常见由朊蛋白引起的疾病。疯牛病(BSE)的发现引起世界上极大震动,系通过被感染动物尸体加工成饲料喂饲牛而发生流行。致死性家族型失眠症是常染色体显性遗传病,而kurn病是人类发现的第一个致死性朊蛋。

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