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胃癌的分子靶向药物——赫赛汀

时间:2019-07-20 01:16:34

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胃癌的分子靶向药物——赫赛汀

通过HER2检测,有助于医生对胃癌患者进行准确的病理分析。研究显示,赫赛汀联合化疗能够为HER2阳性胃癌患者带来显著的生存获益,死亡风险降低35%。

1胃癌的分子靶向药物——赫赛汀

我国是全球胃癌的“重灾区”,每年新发的胃癌患者人数就达到45万,占世界发病人数的42%。由于胃癌早期症状隐匿,常与慢性胃炎、消化性溃疡相似,因此超过七成胃癌患者确诊时已是中晚期,很难进行根治手术,或术后复发转移率较高,总的胃癌5年存活率仅为20%。因此,如何攻破这个疾病,为更多的患者带来生命的新希望一直是医学界关注的焦点。

TOGA研究表明,许多HER2阳性胃癌的患者在接受赫赛汀的治疗后可获得较好的疗效,但遗憾的是,由于不了解自己的HER2状态,许多患者错过了有效的治疗,失去了选择的机会。

HER2是人表皮生长因子受体-2的缩写。正常细胞内,HER2将生长信号从细胞外发送至细胞内,这些信号告诉细胞进行生长和分裂。如果癌症患者HER2过度表达,患者癌细胞内有太多的HER2蛋白出现在这些癌细胞表面,就会刺激癌细胞疯狂增长,侵袭性增加,复发和转移相对较快。

乳腺癌有HER2阴阳之分,而且HER2阳性乳腺癌较其他乳腺癌更容易出现复发和转移,平均生存期较短,对有些常规治疗药物不敏感。其实,HER2过度表达也存在于胃癌患者中。胃癌细胞中HER2表达数目超出了正常范围就是HER2阳性胃癌。

那么,究竟胃癌患者如何能及早确定自己的HER2状态,从而对症治疗呢?

其实,HER2检测在三甲医院都能做,让人遗憾的是,目前胃癌的HER2检测率非常低,不仅胃癌患者对HER2阳性胃癌闻所未闻,一些基层医生对此也了解不多。

通过HER2检测,有助于医生对胃癌患者进行准确的病理分析。研究显示,赫赛汀联合化疗能够为HER2阳性胃癌患者带来显著的生存获益,死亡风险降低35%。

对胃癌患者来说,进行HER2检测是不可少的。通过精确的HER2检测,可以全面了解疾病的状态和类型,从而帮助医生选择最佳治疗方案,实现有效的个体化治疗。如果治疗得当,患者的生存期将会大大延长。

2治疗胃癌的分子靶向药物

新方法:口服化疗,副作用更少

如果已经确诊胃癌,患者也大可不必灰心丧气。专家教授表示:“与癌症进行搏斗,需要巨大的勇气和注意力。即使没有在第一时间诊出胃癌,手术切除病灶,新型靶向药物也能很好地实现安全、经济和有效的化疗。”

随着全球首个新型肿瘤内激活口服氟尿嘧啶药物——希罗达®进入我国,并应用于进展期胃癌治疗应用,患者在化疗时不需静脉插管,大大降低了骨髓抑制、脱发等毒性反应。

经国际大型临床试验证明,希罗达作为新一代肿瘤内激活的口服化疗药物,已经成为晚期胃癌一线治疗的新选择。于此同时,综合药品本身成本、给药成本,处理副反应费用等总医药费用来看,口服化疗药物更经济更实惠:同样一个疗程,采用传统的静脉注射化疗,胃癌患者通常需要跑22-27次医院,而口服化疗只需9-17次,节省160小时 。在一项对比调查中显示,静脉注射化疗方式的给药成本是口服化疗药物的2.5倍;而在处理副反应费用方面,前者是后者近5倍。

新发现:胃癌也有“阴”、“阳”之分!

随着大量临床研究及基础研究对于胃癌预后因素及靶向药物作用机制的研究,胃癌治疗有了新的发现——大约22%的胃癌患者为HER2(人类表皮生长因子受体2)阳性。

作为原癌基因,HER2过度表达是一个危险信号和因素,它的状态预示了患者存活的时间较短、癌症患者更容易复发以及治疗效果等。胃癌组织的HER2过度表达与其病变侵犯程度高和预后差密切相关;因此,梁寒教授建议:胃癌病人最好做个HER2检测。

以旨在研究使用赫赛汀治疗不能手术的局部晚期、复发和/或转移性HER2阳性胃癌患者的ToGA随机III期临床研究为例,约有欧洲、拉丁美洲和亚洲(包括我国的北京、上海、武汉、南京、苏州的多家医院)等多个中心的3800名患者接受了HER2阳性检测,594名HER2阳性胃癌患者入组该研究。

这项为胃癌治疗带来划时代发现的研究证实:通过曲妥珠单抗(赫赛汀)联合化疗,HER2阳性胃癌患者取得了非常令人振奋的结果——13.8个月的总生存。这超过了之前研究所创造的11.2个月的历史最好成绩,体现了在筛选药物标靶的指导下,实施胃癌个体化治疗的优势。其他多个不同设计的临床试验已经和正在进一步证明:抗HER2治疗联合化疗对HER2过度表达的胃癌的有效性和安全性。

ToGA研究结果意味着我国将有近1/4(约10万)的胃癌患者可能从曲妥珠单抗治疗中获益,延长生命,并改善生存质量,这对于节省国家和社会卫生资源将起到举足轻重的作用。抗HER2治疗正在改变胃癌治疗的策略和模式,为胃癌患者带来了新希望,将成为未来胃癌治疗的一个新的选择。

3肿瘤的分子靶向治疗药物举例

近年来,大量肿瘤分子靶向药物不断上市并在临床实践中取得显著疗效,为广大肿瘤患者带来了福音。

分子靶向药物的优势主要表现在:(1)它只针对肿瘤细胞发挥作用,降低了对正常细胞的杀伤,全身毒副反应较低。(2)患者可以长期使用该药物,直到病情出现进展为止。(3)尤其适用于难以耐受或抗拒放、化疗,以及失去手术机会的患者。但是,分子靶向药物很讲求个体化,它并非对全部肿瘤患者都有疗效,仅仅“青睐”于患有某种特定肿瘤的特定人群。

易瑞莎:亚洲不吸烟的女性肺腺临

本品是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。主要适用于既往接受过铂剂和多西紫杉醇化疗,或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹,但均较易耐受。

易瑞莎的疗效呈现出明显的人种差异。全球临床应用的结果显示,亚洲不吸烟的女性肺腺癌患者接受易瑞莎治疗的效果非常显著,其整体生存率和缓解率要明显优于其他患者。

格列卫:Ph染色休阳性的惯性粒细胞白血瞒和C-kit阳性的胃肠道基质细胞瘤

本品是一种酪氨酸激酶抑制剂。主要适用于(1)慢性粒细胞白血病急变期、加速期和干扰素治疗失败的慢性期。(2)胃肠道基质细胞瘤。毒副作用包括恶心、呕吐、水肿(体液潴留)、肌肉痛性痉挛、疲劳、皮疹和头痛等,但均较轻。

在慢性粒细胞白血病患者中,只有Ph染色体阳性者才是格列卫的优势人群。对Ph阳性的急性淋巴细胞白血病患者,格列卫也有较高的缓解率。

胃肠道基质细胞瘤对各种化疗药物均不敏感。病变部位太广、不能手术的胃肠道基质细胞瘤患者只有一种选择,就是使用格列卫,这一点已得到全球公认。但患者在使用前一定要做免疫组化检测,只有c-Kit阳性的患者才是该药的优势人群。

美罗华:CD20阳牲的弥漫性B细胞淋巴瘤

本品是一种针对CD20的人/鼠嵌合单克隆抗体。主要适用于复发或化疗抵抗性B淋巴细胞型的非瞿奇金淋巴瘤。毒副反应为发热、寒战、恶心、皮疹、喉部痉挛、呼吸困难和低血压等,一般为轻至中度,多发生在第一次输注时。

弥漫性B细胞淋巴瘤患者通常不能接受手术,只能以化疗为主。但患者往往一做化疗就有效,化疗一停很快就出现反复,而且身体多处出现受侵。这类患者中若免疫组化显示CB20阳性者,联合应用美罗华和化疗,其临床有效率可达到70%~90%;有一定比例的病人通过治疗后,病情可得到长期控制。

4靶向治疗肝细胞癌的分子

1 肝细胞癌靶向治疗的分子基础

针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗,具有特异性强、疗效明显、正常组织损伤少的优点。肿瘤分子靶向治疗主要包括信号传导通路抑制剂、生长因子及其受体抑制剂、新生血管生成抑制剂、单克隆抗体、细胞周期调控和基因治疗(反义癌基因寡核苷酸、抑癌基因和基因-病毒治疗)等方面。研究表明,肝细胞癌(HCC)组织中表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)和Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号传导通路均呈高表达,在HCC的发生、发展进程中起重要作用,因而是肝癌治疗的潜在分子靶点。信号传导通路主要包括细胞外因子(生长因子、细胞因子、肿瘤坏死因子等)、受体(酪氨酸激酶受体、G蛋白联接受体、黏附因子等)、联结蛋白、G蛋白(RAS蛋白)、第二信使(cAMP、cGMP、DAG等)、胞内激酶(丝氨酸/苏氨酸激酶、PKA、PKC等)和核受体。目前已知最终的通路是酪氨酸激酶受体通路,几乎所有的生长因子刺激细胞增殖的信号以及大部分细胞因子的信号、抗原结合淋巴细胞表面受体诱发细胞各种反应,都离不开酪氨酸激酶受体。胞浆内的激酶大多是丝氨酸/苏氨酸激酶,与细胞生长关系最密切的是MAPK/ERK通路。在HCC中,配体EGF、肝细胞生长因子(HGF)、PDGF、VEGF等其他因子通过激活MAPK通路使控制细胞增殖关键的c-fos和c-jun基因转录。EGFR通过结合酪氨酸激酶从而激活其活性并启动信号传导,最终使基因开始产生点突变、扩增以及增加配体和受体之间的作用。通过以上因子的共同作用激活肝细胞内MAPK通路有可能是导致HCC形成的关键原因。

5新型分子靶向药物获准欧洲上市用于肺癌治疗

据悉,2月28日,中国食品药品监督管理局批准吉非替尼用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。目前吉非替尼尚未被批准用作晚期肺癌的一线治疗。阿斯利康将与国家有关部门积极协商,努力让吉非替尼在中国市场尽早获得一线的适应症,从而为更多的患者提供更好的治疗选择。

口服小分子表皮因子酪氨酸激酶抑制剂——吉非替尼日前在欧洲获准用于治疗表皮生长因子受体基因突变的非小细胞肺癌患者,包括诊断后的一线治疗。这是记者日前从该药物研发机构阿斯利康公司驻华机构了解到的。

据了解,吉非替尼获批上市是根据亚洲治疗非小细胞肺癌临床研究做出的,我国科学家为此做出了巨大贡献。中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授孙燕说:“在靶向治疗领域,中国人的学术地位越来越高,我们做的试验欧洲接受了,说明我们中国人的辨证论治思想是非常重要的。”

孙燕教授特别指出,使用吉非替尼可减少化疗所需要的住院、静脉注射、随访检查、对症支持治疗等的医疗资源的消耗,同时,保持患者进一步接受其他治疗的可能性。

曾主持多项抗肿瘤新药临床试验的孙燕教授强调,这项临床研究运用是中医“同病异治”理论的典范,靶向治疗必须找到合适的靶点,疗效才能发挥,临床选择条件不同的患者,分子靶向治疗药物的疗效也不一样。最适于吉非替尼的病人,可以不必首先选择化疗。而且可用于其他治疗后的维持治疗,从而大幅度提高治愈率和无进展生存时间。

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