消化道是盆腹腔放射最易损伤的部位,有约50%的盆腔放疗病人存在明显的影响生活质量的消化道症状,即放射性肠炎。放射性肠炎是由于盆腹腔恶性肿瘤接受放疗而引起的肠道损伤,以厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、粘液便、粪便持续性带血、里急后重、肛周疼痛、严重可伴有肠穿孔为主要症状。放射性肠炎可累及小肠、结肠和直肠,依据病理学分期、特征和临床表现分为急性放射性肠炎和慢性放射性肠炎,一般以3~6个月为界,急性放射性肠炎更多表现为肠黏膜炎性反应,而慢性放射性肠炎的病理学表现是进行性肠壁缺血和纤维化。急性放射性肠炎的临床表现几乎涵盖所有可能出现的消化道症状和体征,慢性放射性肠损伤的主要临床表现为肠梗阻、肠瘘、腹泻、消化道出血、贫血和营养不良。
肠梗阻是慢性放射性肠炎最常见的临床表现,约占74.26%。在所有需要手术的放射性肠炎病人中,70%的手术指征为小肠梗阻。
不同部位的肠管出现放射性肠损伤发生几率不同:直肠>乙状结肠>横结肠>回肠>空肠>十二指肠。因妇科及膀胱肿瘤常需要放射治疗,且直肠紧贴宫颈和膀胱,故放射性直肠炎的发生率较高。此外,末端回肠及远端结肠离盆底较近,故放疗损伤发生率也较高。当腹腔内有炎症或者有腹腔手术史时,部分小肠常粘连于盆底,故这部分肠管发生放射性损伤的概率也较大。
放射性肠炎主要是由电离产生的自由基对肠黏膜上皮细胞的损伤所致,典型的病理学改变可分为3个阶段:(1)急性期:主要影响黏膜层,多表现为上皮细胞变性脱落,肠黏膜变薄、绒毛缩短,毛细血管扩张,肠壁黏膜充血水肿、局部或弥漫性溃疡。(2)亚急性期:主要表现在黏膜下层。黏膜有不同程度的再生和愈合,但黏膜下小动脉内皮细胞肿胀形成闭塞性脉管炎,血管的闭塞导致肠壁进行性缺血,黏膜下层纤维增生伴有大量纤维母细胞,并可见平滑肌的透明变性,胶原含量减少。(3)慢性期:可影响肠壁全层,进行性闭塞性动脉内膜炎和间质纤维化是其主要病理学特征。这些病理学变化最终导致肠管缺血,使小肠黏膜萎缩变薄,黏膜下层致密纤维化,浆膜纤维化增厚,小肠无规则粘连和萎缩狭窄,以至于出现肠道梗阻,这显著增加了放射性肠炎的手术难度。
放射性肠损伤重在预防。精确放疗对正常组织的保护比常规放疗具有较大的优势,可以相对减少肠道所接受的放射剂量。但即使在精确放疗时代,临床上仍需要面对疗效和损伤取舍平衡点的问题,尤其是对于复杂、复发或晚期的肿瘤而言。总体而言,治疗决策时应以放疗效果和延长患者生存为重,在此基础上考虑如何减少放疗损伤,需要多学科会诊,并与患者及其家属共同商定。由于放射性肠损伤治疗的困难性和复杂性,放射性肠损伤的预防就显得非常重要,包括采用精确放疗,避免给予肠道过多的剂量、避免照射全周的黏膜;在放疗期间和放疗后还需要注意预防便秘,避免肠道被干硬粪便损伤;并教育患者注意饮食,不要吃剩菜、凉菜、咸菜等容易造成肠道感染的食物。
约1/3的慢性放射性肠炎病人需要手术治疗,放射性肠炎继发肠梗阻的手术目的是解除梗阻、恢复肠道功能、防止复发。由于肠管慢性缺血和纤维化具有不可逆性,所以外科手术切除病变肠管是治疗慢性放射性肠炎最理想的措施,但由于考虑到术后吻合口漏等高并发症发生率和病死率,早期曾提出了各种短路和姑息手术。短路吻合术的优点在于其操作简单,术中发生意外损伤及术后发生吻合口漏的风险较小。但由于短路手术没有切除病变肠管,因此,存在病变肠管出血、瘘、梗阻、感染及盲袢综合征的危险,往往需要再次手术治疗,而再次手术的风险将明显增高。肠切除病人的术后生存期长于短路手术病人,且术后肠道出血的并发症发生率较低。因此,放射性肠炎合并肠梗阻治疗的总体原则已经过渡至确定性的病变肠管切除和消化道重建手术,姑息性手术仅适用于部分特殊病人,如急诊手术、急性放射性肠损伤手术,或重度营养不良、腹腔感染、肠管广泛放射损伤、腹腔粘连无法分离的病人。这部分病人或腹腔条件复杂导致手术困难、或面临严重术后并发症的风险、或处于严重应激及休克状态,不适合完成确定性切除手术,应按照损伤控制原则,先行造口或短路手术而不进行广泛肠切除,使病人能够恢复肠内营养,待感染和炎症消退后再考虑确定性手术。
在内科治疗中,放射性肠炎的基础治疗主要有以下几个方面:(1)营养治疗:大部分放射性肠炎患者机体处于高消耗状态,肠道消化吸收功能较差,大量营养物质经肠道流失,营养治疗是一种不可或缺的治疗措施。过耗纳较差便血等多项临床研究证明适当营养支持可使放射性肠炎患者获益。近期有学者提出早期开始肠内营养有利于辐射后肠粘膜绒毛生长、肠道屏障功能的恢复和提高机体免疫反应。(2)益生菌:放射性肠炎的患者肠道粘膜屏障被破坏以及不恰当的肠外营养,可导致肠道微生态紊乱及细菌感染,并可促进细胞因子(如AIM2、ASC、Caspse-1)的表达,促进放射性肠炎的发展。有报道嗜酸乳杆菌和双歧杆菌对放射性肠炎患者肠道粘膜修复及缓解腹泻等症状有积极作用。临床上可单菌株或多菌株联合使用,但还未证实多菌株联合使用疗效高于单菌株。(3)抗氧化剂:放射性肠炎的发病机制中,辐射可直接损伤dsDNA,也可诱导细胞内氧自由基的生成而损伤dsDNA。目前临床使用较多的抗氧化剂是还原型谷胱甘肽及维生素,临床证实有效的维生素主要包括维生素C、维生素E及胡萝卜素。实验证实1,4-二氢吡啶(1,4-dihydropyridine,1,4-DHPs)是一种有效的抗氧化剂,可防止细胞受辐射损害,但是它在线粒体内难于达到有效的浓度。(4)粘膜保护剂:临床上将粘膜保护剂用于放射性肠炎的治疗已有很长的历史,主要药物有:蒙脱石散、硫糖铝、铝镁加等,它们可通过口服或保留灌肠的方式使用,保留灌肠较口服疗效更佳。(5)谷氨酰胺:谷氨酰胺(Glutamine,Glu)是快速分裂细胞(如肠道干细胞、血管内皮细胞等)的主要能源物质,过去有多项研究认为GLu有利于RE的肠道粘膜修复和(或)减轻腹泻、腹痛等症状。但是近来有研究认为是否服用Glu并没有明显改善放射性肠炎患者肠道粘膜损伤和症状。(6)高压氧受到辐射的肠管,粘膜及血管内皮损伤,血管内皮肿胀管腔变窄及血栓形成引起肠管缺血缺氧。近年来高压氧被用于治疗放射性相关疾病如:放射性膀胱炎、放射性肠炎等。(7)抗炎类药物:水杨酸类药物:如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪治疗放射性肠炎在国内有十余年时间,相关报道多认为水杨酸类抗炎药是有效的,但缺乏客观系统的临床数据。糖皮质激素类药物治疗放射性肠炎主要有:如曲安奈德、布地奈德等,临床试验中都取得不错的疗效,但大多处于临床探索阶段。
2018 年,美国结直肠外科医师学会发布了全球首部《放射性直肠炎诊治指南》;随后,我国也发布了《中国放射性直肠炎诊治专家共识(2018 版)》和《慢性放射性肠损伤外科治疗专家共识(2019 版)》。这些指南对规范临床诊治放射性肠炎起到了积极作用。在美国指南中,推荐用于放射性肠炎的治疗措施主要包括福尔马林局部治疗、硫糖铝保留灌肠、内镜治疗和高压氧治疗,不推荐短链脂肪酸灌肠剂、臭氧疗法、甲硝唑治疗;然而,这些推荐的证据质量一般。相比之下,在我国指南中,放射性肠炎的治疗部分增加了心理治疗和外科治疗,药物治疗部分增加了NSAID、糖皮质激素、抗生素、益生菌、抗氧化剂、生长抑素等。其中,我国指南推荐类固醇激素灌肠治疗出血性放射性直肠炎(推荐等级:1A),但美国指南并未作出相关推荐。国内外指南推荐意见不同,主要是因为糖皮质激素治疗放射性肠炎的机制尚不明确,且缺乏高质量研究证据。
放射性肠炎在古代中医文献中并无明确记载,但其临床症状与古代中医的肠澼、泄泻、痢疾十分相似。《素问·太阴阳明论》认为:“食饮不节起居不时者,阴受之……阴受之则入五脏……入五脏则满闭塞, 下为飱泄, 久为肠澼。”《证治汇补·痢疾》曰:“滞下者, 湿气滞于下焦, 肠澼者, 谓湿热积于肠中, 即今之痢疾也。故曰无积不成痢, 痢乃湿、热、食积三者”。
近年来中医治疗放射性肠炎的临床研究, 虽然医家们在治疗放射性肠炎上所使用的方剂、用药有所不同, 但在病因病机、治疗原则上还是不谋而合:即认为其病机本质为本虚标实、虚实夹杂;治疗应当补泻兼施、寒温并用。目前对放射性肠炎的中医外治法研究多集中于中药保留灌肠, 但中药保留灌肠中具体操作的标准, 如插管深度、速度以及药剂温度等仍无统一标准。放射性肠炎的中药内治法研究相对较少, 且多未进行证型辨证分析, 仅为单纯验方或古方的临床试验,故今后研究中应加强对本病的证型研究,统计临床证型分布,研究不同证型用药的敏感性等。