乳腺癌已成为威胁女性生命健康的重要疾病之一,且其发病率逐年增高,其中20%~30%是HER2过表达型患者。HER2作为一种已被临床验证的癌症靶点,治疗HER2过量表达肿瘤的药物是现今科学界研究的热点。目前治疗性单抗药物由于具有靶向性好、自身异源性低及毒副作用低等优点,在乳腺癌的临床治疗中应用广泛。但由于一部分HER2阳性的乳腺癌患者对单抗治疗不敏感,同时伴随着耐药性的产生,带来了临床治疗的挑战。因此,抗体偶联药物(ADCs)应运而生。ADCs是一类新型、高效的治疗肿瘤的药物,并以其优良的研究疗效和低毒性成为乳腺癌治疗的新星。究竟ADCs具有怎样的优势？又带来哪些瞩目的成就呢？
01HER2阳性乳腺癌的治疗现状
HER2阳性乳腺癌具有侵袭性高，预后差的特点。随着抗HER2药物的不断出现及广泛应用，HER2阳性乳腺癌患者的预后显著改善。首个抗HER2靶向药物为曲妥珠单抗，最早应用于晚期HER2阳性乳腺癌患者中，临床应用间，为患者带来了极大的生存获益。随后，抗HER2治疗的产品线上不断有新的药物加入，如帕妥珠单抗，margetuximab,以及小分子TKI类药物如拉帕替尼、吡咯替尼（国内研发）、图卡替尼、奈拉替尼等，为HER2阳性乳腺癌患者带来了更好的预后。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的“双靶”+紫杉类药物的联合治疗，是目前HER2阳性乳腺癌晚期一线标准方案；但对于HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线及以上治疗，目前尚无统一的治疗推荐。虽然拥有众多治疗选择，但回顾多项临床研究，可见不同方案的晚期二线无进展生存期（PFS）约为1年，三线及以上PFS不足9个月；晚期二线及以上治疗为HER2阳性乳腺癌患者带来的生存获益有限。面对当下的治疗短板，新一代ADC药物DS-8201为HER2阳性乳腺癌带来了新的希望。
02DS-8201的作用机制
ADC，即抗体偶联药物，通常包含三大结构要素：可与肿瘤细胞目标抗原结合的“抗体” 有效载荷的细胞毒性“化疗药物” ，以及能够偶联上述两者的“连接键”。相比传统化疗，基于上述ADC药物的分子靶向治疗具有增大药物治疗指数的优势。化疗药物具有非选择性和全身毒性，最大耐受剂量与最低有效剂量之间的治疗窗口较狭窄；ADC药物具有靶向性，存在针对肿瘤细胞的选择性细胞毒性作用，进一步提高传统化疗药物功效、降低其对正常细胞的毒性，因此拓宽了最大耐受和最低有效剂量间的治疗窗口，提高了治疗指数。相较于同为ADC药物的T-DM1，DS-8201使用了一种新的有效载荷——新型DNA拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan，即DXd；而 T-DM1将微管抑制剂DM1作为有效载荷，其具有与紫杉醇类似的作用机制；但研究表明，大多数患者使用T-DM1后会产生继发性耐药。此外，在连接体上DS-8201也更具优势。而且，相比T-DM1，DS-8201的“旁观者效应” 可以提供更理想的抗肿瘤功效。
03 DS-8201临床研究
DS-8201在临床试验中也有不菲的成绩。在日本人群中开展的DS8201-A-J101研究，针对乳腺癌、胃癌、食管腺癌等多种实体瘤患者，围绕DS-8201进行了I期剂量探索试验，在大多数HER2阳性乳腺癌患者中，DS-8201治疗使肿瘤显著缓解，客观缓解率（ORR）达59.5%，中位PFS达22.1个月。另一项II期临床试验，DESTINY-Breast01研究，探索了DS-8201在既往使用过T-DM1的，不可切除和/或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效；研究共纳入184例T-DM1耐药或难治患者，以及4例T-DM1不耐受患者，接受5.4 mg/kg DS-8201治疗。值得注意的是该研究纳入的患者病程较长、基线状况较差；所有患者均已接受过曲妥珠单抗治疗和T-DM1治疗，且既往接受治疗线数的中位值高达6线。面对上述患者群体，DS-8201仍展现出理想疗效：患者的ORR达60.9%，疾病控制率（DCR）高达97.3%；最新报告的中位PFS长达19.4个月，其中24例脑转移患者的中位PFS为18.1个月。
04 小结
随着抗HER2药物的发展，HER2阳性乳腺癌患者的预后不断改善；但现有二线以上药物疗效有限，且尚无统一的推荐方案。DS-8201是新一代ADC药物，凭借独特的结构机制，表现出良好的抑瘤功效。临床试验同样证明，DS-8201对包括HER2阳性乳腺癌在内的多种实体瘤有效，可改善T-DM1治疗失败患者的生存状况；试验观察到ORR、DCR、PFS等多项临床指标获益，且提示前线使用DS-8201患者ORR获益更高。合理使用DS-8201,注意不良反应临床监察，将更利于患者获益。DS-8201的出现为HER2阳性乳腺癌患者带来了新的治疗曙光。
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