前沿：
尽管临床上可用的抗肿瘤药物越来越多，但是内在的或继发性耐药成为化疗和靶向治疗的一大挑战。细胞死亡主要包括由caspase介导的凋亡，细胞自噬和细胞坏死。然而，癌细胞可以通过其他途径来逃避这些死亡。巨泡式死亡 (Methuosis) 是新发现的一种非凋亡式死亡，通过引起细胞质的液泡聚集和胀大，导致细胞代谢减慢，细胞膜破裂，最终诱导细胞死亡。目前开展该研究的文献较少，代表性的化合物包括MOMIPP，Vacquinol-1和Ursolic acid deravative，然而，这些分子均未进行体内有效性实验。厦门大学邓贤明团队发现了一个可以引起巨泡式死亡的分子，而且第一次实现了体内的有效性，相关研究在在J. Med. Chem.上发表。
实验部分：
作者通过结构优化，得出具有高效诱导巨泡式死亡的化合物13，能够在1微摩尔时诱导99%以上的空泡化。通过肿瘤细胞筛选，该分子对肿瘤细胞具有选择性抑制作用，而对正常细胞 (MCF-10A)无明显抑制作用。
化合物13在MDA-MB-231细胞上显著引起巨泡现象。
在MDA-MB-231细胞上，cleaved PARP和caspase3无明显增加，说明细胞死亡不是因凋亡引起的。LC3-II以时间和浓度依赖性增加，说明化合物诱导死亡不同于自噬。
作者通过对细胞进行染色标记，证明了产生的空泡来源于胞饮作用。
作者为了探索巨泡式作用的临床前的应用，建立了MDA-MB-231模型进行药效学研究。在可承受的剂量下，化合物13能够在体内诱导巨泡式死亡，肿瘤抑制率达到了60%，说明了体内的有效性。
总结：
三阴性乳腺癌 (TNBC) 占据了乳腺癌的15%，具有高复发性、差的预后和无进展生存期。由于TNBC不表达雌激素受体或孕激素受体，HER2也不高表达，因此对目前的抗激素类和HER2靶向药不敏感，手术和化疗依然是目前标准的治疗方案，但是治疗效果仍不理想。而巨泡式死亡很有可能用于非靶向药可用的肿瘤的治疗，尤其是对TNBC。
参考文献：
Huang Wei. Discovery and identification of smallmolecules as methuosis inducers with in vivo antitumor activities. J. Med. Chem., 61, 5424-5434.
