责编 | 酶美
近年来，肿瘤免疫疗法发展迅速，已逐步发展成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后肿瘤治疗的另一有效治疗手段。免疫检查点阻断是临床中研究最多的免疫治疗方法之一，已经在多种临床肿瘤治疗方案中取得突破性进展。然而，由于肿瘤的高度异质性以及肿瘤微环境的复杂性，大多数肿瘤患者并不能从此类治疗中获益。检查点抑制剂单药的有效率偏低，大多在30%以下，甚至在某些“冷”的肿瘤（如去势抵抗性前列腺癌）中没有任何应答反应。另外，有限的响应患者群体在治疗一段时间后出现适应性或获得性耐药现象。因此，当前肿瘤免疫治疗面临的重大挑战是如何提高免疫检查点抑制剂的患者应答率，降低耐药性，推动免疫检查点疗法在不同肿瘤中应用，使更多的肿瘤患者受益。
基于此，美国哈佛医学院Jinjun Shi，Omid Farokhzad教授联合中国国家纳米科学中心王浩研究员和中国医学科学院梅林教授共同建立了一种新的mRNA纳米药物和肿瘤免疫治疗联合策略，通过纳米技术将外源PTEN mRNA递送至肿瘤部位并成功恢复PTEN的抑癌功能，进而诱导肿瘤细胞免疫原性死亡和启动抗肿瘤免疫反应，最终实现逆转PD-1单抗治疗耐受，提高肿瘤治疗疗效（图1）。相关研究成果于6月23日以Reactivation of the tumor suppressor PTEN by mRNA nanoparticles enhances anti-tumor immunity in preclinical models 为题发表在Science Translational Medicine，并选为当期杂志封面文章。
当前肿瘤免疫治疗主要集中在对免疫细胞或免疫系统的调控或改造，然而，肿瘤细胞的失控生长和发展往往伴随着几种或几十种原癌基因和抑癌基因的突变或缺失。这些关键基因（如抑癌基因PTEN）功能的缺失可能会影响肿瘤免疫信号通路，导致免疫逃逸以及免疫检查点治疗失效。但是，如何高效的修复实体肿瘤缺失或突变基因的功能是当前面临的另一个挑战问题。
该研究中，研究团队从调控肿瘤免疫微环境出发，结合mRNA和纳米技术，构建了负载编码PTEN蛋白的mRNA纳米药物。该纳米药物可以高效的将外源PTEN mRNA递送至肿瘤部位并成功恢复PTEN的抑癌功能。经过PTEN重建后的肿瘤细胞逐步趋向死亡，因而显示出强烈的免疫原性。在多种临床前肿瘤模型（黑色素瘤移植瘤、前列腺瘤原位肿瘤及转基因小鼠模型），PTEN mRNA 纳米药物均表现出优异的治疗效果和较好的安全性，通过成功修复肿瘤缺失或突变的PTEN蛋白功能而实现逆转抑制性免疫微环境，提高肿瘤细胞对PD-1单抗响应，最终展现出提高的抗肿瘤免疫治疗效果。
该工作针对肿瘤免疫检查点治疗存在的耐受问题，利用mRNA技术和纳米技术，对症下药，合理设计用药方案，有效激活PTEN缺失或突变肿瘤对免疫检查点抑制剂的应答，同时该联合治疗策略为临床上克服肿瘤抑癌基因缺失导致的治疗效果不佳以及免疫耐药提供全新思路。
哈佛医学院博士后研究员林耀新博士（现为国家纳米科学中心研究员）和国家纳米科学中心王羿博士为该文章的共同第一作者，美国哈佛医学院Omid Farokhzad, Jinjun Shi教授和国家纳米科学中心王浩研究员，中国医学科学院梅林教授为共同通讯作者。
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