今日，免疫治疗领域再次迎来重大突破！
美国Sanford Burnham Prebys医学研究所等全球多家研究中心的40多位联合发表了一项研究成果，
首次描述肠道微生物影响免疫治疗背后存在的具体分子机制，其中生物体内的应激反应“未折叠蛋白反应（UPR）”居然起到了关键作用！
这项研究不仅坐实了肠道微生物与免疫治疗之间关系，还为免疫疗法中患者的分层提供了有效的生物标志物。
值得注意的是，这些专家找到了11种肠道微生物，能有效激活肿瘤模型小鼠的免疫系统，增强其抗肿瘤免疫反应。
这项成果发表在国际顶级学术期刊《自然通讯》上。
我们知道，虽然免疫检查点抑制剂对于癌症的治疗有着良好的效果，但是并非所有的癌症患者都有效。
例如，对于黑色素瘤的患者而言，只有大约40%的患者治疗有效。不仅如此，许多患者在接受免疫治疗药物后可能出现不同程度的免疫相关不良反应，并出现不得不提前终止治疗的情况。
因此，提前预测患者是否适合接受免疫检查点抑制剂治疗就显得十分重要。
越来越多的研究提示，肠道微生物在免疫治疗的疗效中或许起着决定性的作用，但是具体的分子机制却一直不得而知。
于是，这也成为了科学家们一直在探索的难题。
当前这项研究的发现，起源于研究人员对缺乏RNF5基因小鼠的观察。
RNF5是一种泛素连接酶，不仅能清除机体内异常折叠或受损的蛋白质，还能控制大名鼎鼎的干扰素刺激基因（STING）表达。
虽然缺乏RNF5的小鼠没有任何外在的疾病指征，但是却能明显抑制注入体内黑色素瘤细胞的生长。
RNF5基因缺陷抑制肿瘤生长
研究人员进一步的分析发现，增强的抗免疫效应涉及小鼠的Toll样受体（TLRs）和肠上皮细胞的多种组分，而以往研究已经证实，肠上皮细胞受到肠道微生物的调控！
研究人员用了两个重要实验确认了这和肠道微生物的确有关。
首先，接受混合抗生素治疗的模型小鼠肿瘤抑制能力减弱，这表明肠道微生物在控制肿瘤的生长中起到了关键作用。
而将模型小鼠和正常小鼠共同饲养后，小鼠肠道菌群的特异性逐渐降低，模型小鼠的肿瘤抑制能力居然也同样逐渐消失！
这再一次表明缺乏RNF5的小鼠，独特的肠道微生物组分在抑制肿瘤的生长中起到了重要作用！
不同小鼠肠道微生物富集程度
那缺乏RNF5的小鼠到底发生了什么样的变化？鉴于RNF5的功能，研究人员分析了相关的内质网应激标志物表达，以及未折叠蛋白反应（UPR）通路。
结果显示，RNF5基因敲除的肿瘤小鼠，UPR关键组分（sXBP1，ATF4和BiP）的表达显著减少，而UPR信号通路的变化诱导了肠道微生物组成以及免疫反应程度的同时变化！
通过生物信息学的方法，研究人员鉴定出了缺乏RNF5的小鼠肠道中富集的11种与肿瘤减小相关的肠道微生物，这11种菌株移植入肠道无菌的小鼠体内后，小鼠不仅抗肿瘤免疫应答显著增强，而且肿瘤的生长明显减慢！
11种抑制肿瘤生长的肠道微生物
值得注意的是，免疫检查点抑制剂治疗有效的患者，体内的UPR表达水平同样是下降的！
这表明，UPR或许能用于肿瘤患者的分层。
为了证明小鼠中的这些发现同样适用于人体，研究人员获取了接受免疫检查点抑制剂治疗的三组转移性黑色素瘤患者的组织样本。
他们发现，UPR相关组分表达的减少的确与治疗的反应程度有关，这表明UPR有极大的潜力成为患者是否适合接受免疫检查点治疗的预测标志物。
接下来，研究人员计划确定具体是肠道微生物产生的哪些物质减缓了肿瘤的生长，以及这些代谢物质用于增强抗肿瘤免疫治疗的效果如何。
未来，这些肠道微生物的代谢物质或许可以作为肠道益生元用于肿瘤患者的治疗。
参考资料
Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5−/− mice
DOI: 10.1038/s41467-019-09525-y
