何枫1，帖红涛2，郎伟思1，罗骏2，陈丹2，吴庆琛2，杨龙1
1. 重庆市第五人民医院 胸心外科（重庆 400062）
2. 重庆医科大学附属第一医院 胸心外科（重庆 400016）
关键词：食管癌；新辅助放化疗；手术切除；时间间隔；系统评价/Meta 分析
引用正文：何枫, 帖红涛, 郎伟思, 罗骏, 陈丹, 吴庆琛, 杨龙. 食管癌新辅助放化疗后手术时机选择的系统评价与Meta分析. 中国胸心血管外科临床杂志, , 26(11): 1125-1135. doi: 10.7507/1007-4848.12066
摘要
目的
研究新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）和食管癌切除术之间时间间隔（简称为时间间隔）对食管癌临床结局的影响。
方法
计算机检索 PubMed 和 EMbase 数据库，检索时间为建库至 年 3 月。随机效应模型用于所有Meta分析，而不考虑异质性。Meta分析采用RevMan5.3软件进行。文献的主要结局为手术死亡率、吻合口瘘发生率及生存情况，次要结局为病理完全缓解率、R0 切除率、切缘阳性率。
结果
共 17 个研究含 18 173 例患者纳入本研究。其中，原始研究 13 个包含 2 950 例患者，基于数据库研究 4 个含 15 223 例患者。相关性分析发现时间间隔与手术死亡率呈显著正相关（Spearman 系数 0.360，P=0.027）。剂量-效应 Meta 分析发现 nCRT 后存在一个相对较佳的手术时间窗。进一步对主要结局不同时间截点（较短与较长时间间隔分界点）分析发现：（1）时间截点在 30～70 d 内时，较短时间间隔均可降低手术死亡风险［7～8 周：RR=0.67，95%CI（0.55，0.81），P 0.05；30～46 d：RR=0.63，95%CI（0.47，0.85），P 0.05；60～70 d：RR=0.64，95%CI（0.48，0.85），P 0.05］；（2）时间截点在 30～46 d 内时，较短时间间隔可以降低吻合口瘘发生风险［RR=0.39，95%CI（0.21，0.72），P 0.05］；时间截点在 7～8 周时，较短时间间隔对吻合口瘘发生风险的影响处于临界状态［RR=0.73，95%CI（0.52，1.03），P 0.05］；（3）当时间截点在 7～8 周内时，较长时间间隔会显著增加远期死亡风险［HR=1.17，95%CI（1.00，1.36），P 0.05］。对次要结局分析发现，时间截点在 56～60 d 时，较短时间间隔可以显著降低切缘阳性率［RR=0.53，95%CI（0.38，0.75），P 0.05］。
结论
在一定时间截点内，尽可能缩短时间间隔可以降低手术死亡率、吻合口瘘发生率、远期死亡风险及切缘阳性率。建议食管癌切除术应该在患者体能恢复后尽早进行，不超过 7～8 周最佳，支持目前研究推荐的 nCRT 后 3～8 周内。
正文
食管癌是侵袭性较高的恶性肿瘤之一，目前手术切除仍然是最主要的治疗方式。然而，单纯手术治疗效果并不令人满意，其可能会导致局部晚期患者预后欠佳。随着治疗方法的不断改进，过去 30 年来食管癌患者 5 年总生存率从 5%上升至 20%左右[1]。目前，大量随机对照研究[2-4]和 Meta 分析[5-6]证实术前新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）可以使局部晚期食管癌患者的无进展生存期和总生存得到明显改善。因此，nCRT 后行根治性切除已被推荐为食管癌的标准治疗方案[7-8]。
nCRT 和食管切除术之间的时间间隔可以使患者从放化疗急性期恢复，从而适应手术打击[9]，然而 nCRT 和食管切除术之间的最佳时间间隔仍然不清楚。目前，一些前瞻性随机对照研究[3-4,10]推荐食管切除术应在 nCRT 后 3～8 周内进行。但由于 nCRT 后恢复、患者个人因素和社会因素等原因，手术有时会在 8 周后进行。延迟手术会造成肿瘤继续恶性生长、转移，而且放化疗后组织纤维化使得手术解剖变得较为困难[11]。尽管如此，在直肠癌 nCRT 后延迟手术可以降低术后分期、增加病理完全缓解（pCR）、并有利于患者长期生存[12-13]。回顾性研究发现，延长 nCRT 和食管切除术之间时间间隔可以增加 pCR[14-18]、降低肿瘤复发率[19]和肿瘤分级[16]。但有研究[14-18]发现其并不能改善临床结局。更有研究发现延长时间间隔会增加手术死亡率[20]、吻合口瘘发生率[21-24]，而且其会导致降低患者远期生存[20-21]。鉴于目前大量研究证据间的差异，我们拟对当前相关研究进行系统评价和 Meta 分析，以期明确 nCRT 和食管癌切除术之间时间间隔对食管癌患者临床结局的影响。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
纳入标准包括（1）研究对象：nCRT 后接受食管切除术患者；（2）暴露（干预）因素：nCRT 后与手术间较长时间间隔；（3）对照：nCRT 后与手术间较短时间间隔；（4）结局：无限制；（5）研究设计：队列研究。
1.2 检索策略
该研究严格依据流行病学中观察研究的 Meta 分析指南（MOOSE）进行并报道结果[25]。此外，在本研究中，关于文献检索、文献筛选、文献质量评价、数据提取及数据核对均由两位作者独立完成、并核对，有争议时通过讨论解决。
1.3 文献检索
对 PubMed 和 EMbase 两个数据库进行系统检索，检索时间从数据库建库至 年 3 月。将相关的主题词与自由词联合进行检索，无任何条件限制。除进行数据库检索外，我们对纳入的研究及相关综述的参考文献进行了手工筛选。检索词包括esophageal cancer、esophageal neoplasm、esophageal tumor、neoadjuvant、pre-operative、chemoradiotherapy、chemoradiation、radiochemotherapy、radiotherapy、radiation、 chemotherapy、resection、surgery、operation、esophagectomy。
1.4 文献筛选、质量评价及结局定义
严格参照纳入排除标准进行筛选，对于排除研究应说明排除理由。剩下文献最终纳入研究，进行数据提取。该研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价标准进行文献质量评分，偏倚风险分为三个级别：高（0～3 分）、中（4～6 分）和低（7～9 分），文献质量评分总分 6 分及以上为高质量文献。该研究中，主要结局指标为手术死亡率、吻合口发生率及患者生存情况；次要结局指标为病理完全缓解率、R0 切除率、切缘阳性率。
1.5 数据提取
利用提前设计好的数据提取表格进行数据提取，具体提取信息如下：作者、文献发表年限、研究国家、研究招募时间、患者基线资料、手术时间间隔、研究设计、研究结局。如果研究仅提供了生存曲线（Kaplan-Meier 曲线）及其他相关数据，则利用 Digitizer 软件或统计学方法估算生存率、相对风险比（hazard ratio，HR）和 95%CI[26]。若重要数据不能从原文中获得，则联系作者进行索取。
1.6 统计学分析
首先，对每个研究结局的发生率与时间间隔变化进行 Spearman/Pearson 相关性分析，统计分析在 IBM SPSS Statistics 21 软件中完成，双边P 0.05 表示差异具有统计学意义；由于研究结局均为二分类变量，我们用相对危险比（relative risk，RR）和 95%CI，描述统计量利用随机效应模型进行 Meta 分析合并，以期明确时间间隔与临床结局间的关系；有部分研究对时间间隔进行三个及以上分类，因此，我们利用这部分研究对主要结局指标进行剂量-效应 Meta 分析，以期探索时间间隔变化与临床结局的关系；对于远期生存结局，有研究提供了HR及 95%CI，因此，我们同时利用HR及 95%CI对远期生存进行了合并分析。所有数据分析均采用 Stata 12.0 软件（Stata Corp，College Station，TX，USA）进行分析，双边P 0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选结果
数据库检索共得到 4 113 篇文献，4 088 篇文献通过查重、筛选标题和摘要排除，因此，共 25 篇文献符合纳入系统评价，其中 8 篇文献通过全文阅读排除。最终，17 篇[9,11,15,17,19-21,23-24,27-34]可提取数据则进一步行 Meta 分析，筛选流程见。
2.2 纳入基线资料
17 个研究（18 173 例患者）纳入本研究，研究的基线资料见及。其中，原始数据研究 13 个包含 2 950 例患者，基于数据库研究 4 个包含15 223 例患者。所有研究均为回顾性队列研究，发表于 ～ 年，原始研究样本量为 69～665 例，基于数据库研究样本量为 2 444～5 393 例。新辅助治疗中化疗方案包括铂、紫杉醇、氟尿嘧啶，放射治疗总剂量为 30～50.4 Gy。各个研究报道的 nCRT 与食管切除术之间的间隔各不相同，从 30～105 d 不等。其中 8 个研究对于时间间隔分组在 3 个及以上，可用于剂量-效应 Meta 分析。所有文献质量评分见。
2.3 手术死亡率
通过 Spearman 相关性分析发现 nCRT 与食管切除术间的时间间隔与手术死亡率存在显著正相关关系（Spearman 相关系数为 0.360，P=0.027）；见。此外，我们通过剂量-效应 Meta 分析发现手术死亡风险存在一个风险相对较低的间隔期，其拐点在 60 d 左右。为了进一步分析时间间隔与手术死亡率关系，我们对不同时间截点进行亚组分析。对基于数据库研究共 15 233 例患者的 Meta 分析发现，在 30～46 d、7～8 周及 60～70 d 三个不同截点时，较短时间间隔均能明显降低手术死亡风险［7～8 周：RR=0.67，95%CI（0.55，0.81），P 0.05；30～46 d：RR=0.63，95%CI（0.47，0.85），P 0.05；60～70 d：RR=0.64，95%CI（0.48，0.85），P 0.05；］。然而，对基于原始数据的研究进行 Meta 分析发现，较短时间间隔并不能降低患者手术死亡风险。
2.4 吻合口瘘发生率
通过 Spearman 相关性分析发现 nCRT 与食管切除术间的时间间隔与吻合口瘘发生率存在正相关关系，差异并无统计学意义（Spearman 相关系数为 0.241，P=0.216）；见。此外，剂量-效应 Meta 分析发现吻合口瘘发生风险存在一个相对较低的间隔期，其拐点同样在 60 d 左右。为了进一步明确时间间隔与吻合口瘘发生率，我们对不同时间截点进行亚组分析。对基于原始数据的研究进行 Meta 分析发现，当时间截点在 30～46 d 内时，较短时间间隔可以明显降低吻合口瘘发生风险［RR=0.39，95%CI（0.21，0.72），P 0.05］；当时间截点在 7～8 周时，较短时间间隔并不能明显降低吻合口瘘发生风险［RR=0.73，95%CI（0.52，1.03），P 0.05］，但处于临界状态。
2.5 患者远期生存情况
通过 Spearman 相关性分析发现 nCRT 与食管切除术间的时间间隔与 5 年生存率呈负相关（即：随着时间间隔的延长，患者 5 年生存率逐渐降低），但差异无统计学意义（Spearman 相关系数为−0.183，P=0.302）；见。此外，我们通过剂量-效应 Meta 分析发现，患者远期死亡风险HR也存在一个风险相对较低的间隔期，其拐点在 60 d 左右。为了进一步明确时间间隔与远期死亡风险的关系，我们对不同的时间截点进行亚组分析。对所有提供效应值HR及 95%CI的研究进行合并分析发现，当时间截点在 7～8 周内时，较长时间间隔可以显著增加患者远期死亡风险［HR=1.17，95%CI（1.00，1.36），P 0.05］，而当时间截点在 30～46 d 时，较长时间间隔并不能增加患者远期死亡风险。此外，利用原始数据进行 Meta 分析发现，在不同截点时，时间间隔并不影响患者 5 年生存率。
2.6 次要结局指标
在不同截点对次要结局进行分析发现，时间间隔长短并不影响患者的 pCR 率及 R0 切除率。然而，当时间间隔截点在 56～60 d 时，较短时间间隔可以显著降低患者切缘阳率［RR=0.53，95%CI（0.38，0.75），P 0.05］；见。
3 讨论
3.1 主要发现
（1）目前的 Meta 分析部分证实较短时间间隔可以降低患者手术死亡率、吻合口瘘发生率及远期死亡风险。
（2）通过剂量-效应 Meta 分析我们发现，nCRT 与食管切除术间的时间间隔存在一个相对较佳的时间窗，然而具体范围尚不明确。
（3）对主要结局通过不同时间截点分析发现：（a）当时间截点在 30～70 d 内时，较短时间间隔均可显著降低手术死亡风险；（b）当时间截点在 30～46 d 内时，较短时间间隔可以显著降低吻合口瘘发生风险；当时间截点在 7～8 周时，较短时间间隔不会明显降低吻合口瘘发生风险，但该作用处于临界状态；（c）当时间截点在 7～8 周时，较短时间间隔可以显著降低患者远期死亡风险。因此，该数据在一定程度上支持 nCRT 后手术应在患者体能恢复后尽早进行，不超过 7～8 周最佳。
（4）对次要结局分析的分析结果显示，当时间截点在 56～60 d 时，较短时间间隔可以显著降低患者切缘阳性率，同样支持（3）中结论。
3.2 可能机制探讨
延长 nCRT 诱导治疗与手术的时间间隔可以使辅助治疗所致的肿瘤坏死作用加强，在一定程度上改善可切除性和 nCRT 的效果。然而，较长时间延迟会增加肿瘤再生、复发风险，从而使治疗的总获益受损[21]。此外，长时间间隔理论上可增加辐射诱发的纤维化[35]，并使后续手术治疗中解剖变得更为困难。而肿瘤组织切除困难与切缘阳性率、R0 切除率和吻合口瘘等并发症密切有关。正如我们研究所见，间隔存在一个相对较佳的时间窗。同时我们建议 nCRT 后手术应在患者体能恢复后尽早进行，不超过 7～8 周最佳。
在直肠癌中，有证据[12,36-37]表明，较长的时间间隔可能得到较高的 pCR 率、降低术后发病率和死亡率、改善肿瘤的分期、改善无病生存率并减少复发。与直肠癌不同，尽管在一些文献中发现食管癌中时间间隔延长可以增加 pCR 率，但其不仅没有产生有利的临床结果[16-17]，而且导致死亡率增加和总体生存降低[20]。这表明 nCRT 后延迟手术的获益存在器官依赖性，而这一理论也存在于 nCRT 治疗中。该研究发现肺癌手术应在 nCRT 后 6 周内进行，而且在ⅢA N2 非小细胞肺癌患者中，较长的时间间隔会导致更差的临床结局。
食管癌不能从延长时间间隔获益的一些原因分析如下：首先，由于各种原因（包括手术能力和患者不确定性等可逆性因素）以及医学目标（如 nCRT 并发症和患者病情）等原因，nCRT 后延迟手术的原因往往是不可避免的[9,20-21]。这些医学因素本身会恶化临床结果，并可能掩盖更长时间间隔的益处。其次，较长时间间隔组晚期食管癌患者相对较多[11,25]，而晚期本身与不良结局相关，这也可能是影响较长的时间间隔作用的因素。第三，文献[4]报道表明食管鳞癌比腺癌更具化疗敏感性。然而，大多数研究并未对此进行单独分析。由于存在各种混杂因素，因此，尚需前瞻性随机对照研究进一步阐明该问题。
3.3 局限性
首先，本文基于回顾性队列研究，存在潜在的偏倚，但本文并没有发现明显的异质性。其次，该时间间隔的分组截点多变，可能会混淆研究结果。我们根据不同的时间间隔截点进行了亚组分析。第三，尽管 nRCT 的作用与食管癌的病理类型相关，但由于纳入的研究较少而无法进行相应的亚组分析。考虑到上述几点，该结果应谨慎解读。
目前 Meta 分析表明，在一定时间间隔内，nCRT 与食管切除术之间的间隔时间缩短可以降低患者手术死亡率、吻合口瘘发生率、远期死亡风险及切缘阳性率。同时，我们的研究结果建议食管切除术应该在患者体能恢复后尽早进行，最佳不超过 7～8 周，支持目前的推荐（食管切除术应在 nCRT 完成后 3～8 周内进行）。然而，由于回顾性观察研究的局限性和临床异质性，在能够达成确定性结论之前，尚需要进行前瞻性随机对照研究。
