责编 | 酶美
近年来，基于信使核糖核酸（mRNA）的治疗策略在多种类型疾病的治疗中展示出极大的前景。例如，由mRNA介导的蛋白质补给疗法，已被试用于多种遗传性疾病的治疗，并进入临床测试阶段。该疗法可通过将体外合成的mRNA递送进入体内，经由生物体内固有的途径表达包括胞内、跨膜以及外泌类蛋白质，进而辅助恢复相应蛋白的生理功效。除此以外，近期Cas9 mRNA与单链向导RNA（sgRNA）同步递送技术的发展，进一步将基于mRNA的治疗推广到基因编辑领域。碱基编辑（base editing）是一种新兴的基因编辑技术，它通过生物工程技术改造Cas9蛋白，使其获得对单碱基的靶向编辑性能。这一技术可以在不切断DNA双链的情况下完成对单个核糖核苷酸的编辑，有望成为可靠的基因编辑工具和修复基因变异引发的疾病。开发并利用类脂类纳米颗粒（LNPs）实现对碱基编辑mRNA和sgRNA的体内递送，将具有重要的临床应用价值。
8月21日，Science Advances杂志上发表了俄亥俄州立大学药学院董一洲，费城儿童医院Denise E. Sabatino，以及Beam Therapeutics陈德来的研究论文“Functionalized lipid-like nanoparticles for in vivo mRNA delivery and base editing”（共同第一作者为张新富博士和赵炜煜博士）。该研究设计了一类生物兼容性类脂类纳米颗粒，为基因治疗用于血友病治疗及基因编辑通过了高效、安全的递送工具。
在这项研究中，作者从课题组前期研究成果出发，基于此前报道的TT3类脂类纳米材料高效肝靶向递送的特点进行设计，选择以三-3-氨基-1,3,5-苯甲酰胺为核心的化学结构，引入水解速率可调的系列酯基侧链，以期在提升mRNA递送效率和降低材料毒性之间寻求最佳结合点。通过一系列实验，作者筛选得到递送效率最高的一例类脂类材料FTT5及其优化的纳米颗粒制剂。FTT5纳米颗粒被证明可有效递送长链mRNA，例如凝血因子VIII （FVIII）mRNA （～4.5kb），用于体内表达凝血因子VIII，并可在mRNA递送12小时后恢复A型血友病小鼠模型凝血因子活性至健康小鼠水平。另外，作者发现FTT5纳米颗粒还可高效递送碱基编辑mRNA（～5.5kb）与sgRNA，并在低剂量下实现特异性的PCSK9碱基编辑。
总体上，该项研究设计开发了一类新型生物体兼容的类脂类材料，并展示了其在mRNA治疗领域的应用潜质。基于该项研究的专利（WO/099501 A1）已授权于生物制药公司做进一步的临床转化。
/content/6/34/eabc2315
制版人：琪酱
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
