最近发表在《自然通讯》（Nature Communications）科学期刊上的一项新研究，描述了基因突变是如何由DNA损伤和错误的DNA修复机制共同造成的。在研究过程中，来自EMBL欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）、英国苏格兰邓迪大学和威康桑格研究所的研究人员分析了2700多个线虫基因组，以便更好地了解基因突变的原因。这样的研究对癌症的研究、诊断和治疗具有潜在的意义。
如果一个细胞的DNA经常暴露在物理和化学压力或基因毒素中，这些物质会破坏细胞整体，并引起细胞内部的基因突变。然而，细胞有无数的修复机制来修复DNA损伤，这是生物细胞维持自身稳定性的一大优势。但是如果修复过程发生失败，比如往错误的方向进行修复，或者未能完全检测到DNA损伤而未完全修复，就会导致基因突变。如果其中某些用来控制细胞正常分化的DNA发生突变，细胞可能就会变成不受机体控制的、连续进行疯狂分裂的恶性增殖细胞，这就产生了癌变。
形象来说，就像修汽车。当我们的汽车损坏的时候，我们就期待修理工人能帮我们将它修好，复原成一辆功能齐全的汽车。但是如果修理工人修错了，把轮胎装到了方向盘的位置上，或者如果修理工人没能完全检测出汽车的毛病，比如少了一个轮胎他没发现，无论如何这样的汽车如果重新开到公路上，都是非常危险的。而如果修理工人还会魔法，会将这样的汽车不断地复制出千万辆，并让它们在路上跑，那整个交通系统非得瘫痪不可。
许多基因毒素，如在烟草烟雾中发现的基因毒素，被认为会导致动物细胞基因组中一组独特的突变，可被认为是突变信号。EMBL-EBI的博士研究生纳德兹达·沃尔科娃（Nadezda Volkova）解释说：“在癌症中检测到这样的信号，科学家就可以首先追踪造成损害的原因，并通过指出某些弱点来帮助预测和治疗。”
然而，在癌症基因组中观察到的许多突变特征，似乎与任何单一的基因毒素都没有关系，其他的则似乎是多种因素共同作用的结果。为了了解这些特征的来源，沃尔科娃和他的同事测试了由12种不同基因毒素组成的150多个基因毒素组合对线虫的影响，最终发现线虫的DNA修复机制要么没有改变，要么有缺陷。这个实验证明了，突变信号是DNA损伤和特定修复机制共同作用的结果。
DNA修复与突变特征
沃尔科娃说：“我们在研究中观察到的许多DNA突变也发生在人类癌症中，但我们发现变异信号比我们之前想象的更易变。”他们发现，由同一种基因毒素引起的不同类型的DNA改变通常由不同的DNA修复途径固定，有些是无错的，有些是易出错的。因此，一个单一的基因毒素可能会以不同的速率留下各种变异的信号，这取决于修复过程。
虽然大多数DNA修复可以防止突变，但也可能导致突变。例如，沃尔科娃和他的同事们证明了一种特殊的机制，叫做易位合成，它负责基因毒素暴露引起的大多数碱基突变，作为更严重和潜在更有害突变的交换。虽然这些微小的突变中的许多可能是无害的，但在人类身上，它们会增加肿瘤发生的可能性。
“在癌症基因组学中，有一种隐含的期望，即对于每一个特征，人们都可以找到一个单一的原因：我们的分析在努力实现这种期望。”EMBL-EBI的小组负责人说：“在每种模式的背后，至少有两个未知数：DNA损伤的程度和细胞的DNA修复能力。”
整合癌症基因组学和DNA修复
虽然DNA修复的分子机制已经非常成熟，但在高通量测序进入现场之前，它们能产生的突变的确切类型和频率仍不清楚。这项研究结合了全基因组测序和实验筛选，以更好地了解突变特征的原因。研究结果对癌症的研究、诊断和治疗具有潜在的意义。
邓迪大学的研究人员说：“了解DNA损伤和修复之间的相互作用有助于更好地评估癌症易感性的风险，并了解癌症治疗的反应。”突变特征已经成为癌症基因组分析的一个支柱，因为它们可能揭示癌细胞所接触的致癌物质，以及被扰乱的修复机制。
“秀丽隐杆线虫体内的错误的DNA修复造成的特征，需要数年时间才能产生，我们才能系统地将它们暴露在一组基因毒素中，并制备、测序和分析它们的DNA，”研究人员称。所谓知己知彼百战百胜，科学家们只有更深入地了解癌变发生的机制，才能研究更有效的方法来对付癌症，以减少更多人的痛苦。我们一直期待着。
