本文刊于：中国介入心脏病学杂志, ,28(6): 343-346.
DOI:10.3969/j.issn.1004-8812..06.007
作者：徐婧 陈发东 张奇
通信作者：张奇，Email：zhangqnh@
作者单位：同济大学附属东方医院心内科
基金项目：上海市浦东新区卫生系统重点学科群建设资助（PWZxq-05）
心房颤动（房颤）是常见的心律失常疾病之一，房颤导致的卒中并发症危害极大。有研究表明，每年非瓣膜型房颤患者（NVAF）并发卒中的风险是非房颤人群的17.6倍左右。房颤诱发的卒中，较继发于动脉粥状硬化性脑血管病所诱发的卒中，具有梗死面积更大、致残率更高、死亡率更高、预后更差等特点。除了传统的抗凝药物以外，左心耳封堵术（LAAC）运用特制的封堵器封闭左心耳，从而有效阻断90%以上房颤栓子的来源。有研究长期随访结果表明，对于NVAF所致缺血性卒中的预防，LAAC相较于华法林是一种可行且安全的方法。然而，PROTECT-AF研究显示LAAC术后器械相关血栓（DRT）发生率为4.2%，且和再发缺血性卒中密切相关。DRT在LAAC术后早期、晚期甚至极晚期都有可能发生，发生率最高达17%。有研究表明，LAAC术后封堵器表面内皮化程度是影响DRT形成的关键。检测内皮化进程，预防DRT发生，有望进一步减少LAAC术后卒中的再次发生，优化LAAC的临床效果。
1 LAAC术后内皮化过程
Schwartz等通过给实验犬置入左心耳封堵器（Watchman封堵器）后观察封堵器内皮覆盖进程发现，封堵器内皮化进程类似创伤愈合，是组织修复的复杂生物学过程。LAAC术后Watchman封堵器表面完全内皮化需要90 d，其内皮化进程大致分为三个阶段：第一阶段为术后1~3 d，为炎症、凝血反应阶段，封堵器周边的心肌组织出现嗜中性粒细胞、巨噬细胞浸润，导致血栓形成、局灶性坏死，封堵器表面开始出现纤维蛋白沉积；第二阶段为术后45 d，由巨噬细胞和淋巴细胞控制局部炎症反应，吸收血栓。封堵器表面的纤维蛋白沉积被新生心内膜组织取代，内皮化逐渐形成并延续至左心房表面，封堵器外膜与左心房壁之间完全被纤维组织充填，进而封闭左心耳开口；第三阶段为术后90 d，平滑肌细胞浸润和纤维组织生成后，内皮细胞完全覆盖至封堵器表面，完成内皮化。Tang等观察了6只实验犬置入LACBES®封堵器后封堵盘表面内皮化情况，在术后80 d用电镜扫描观察到封堵盘表面出现内皮细胞覆盖，术后110 d封堵器表面完全内皮化及新生血管形成。LACBES®封堵器、Amplatzer封堵器因与Watchman封堵器结构不同，所需内皮化时间延长，但病理生理变化进程相似，新内皮化、血管生成和细胞外基质积累是控制这一过程的关键事件。内皮化的三个阶段相辅相成、互相联系，每一阶段均受到机体的精细调节。人类和动物的内皮化进程相似，但动物的愈合速度更快。 关于人体中LAAC术后内皮化不全原因的研究极少，仅有少数病例报道。Massarenti等曾报道1例持续性房颤患者LAAC术后10个月发现封堵器表面内皮化不全，最终诊断为遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT），其延迟内皮化的原因可能和HHT所致转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的异常表达相关。Sharma等报道了1例70岁老年女性，诊断为持续性房颤、高血压病、糖尿病、中重度二尖瓣反流，LAAC术后1年半在经胸二尖瓣置换术中发现封堵器表面内皮化不全，其原因可能和中重度二尖瓣反流致血液湍流，长期冲击封堵器表面有关。Granier等研究发现，合并糖尿病、永久性房颤、LAAC术中选择封堵器偏大的患者更易发生内皮化延迟及内皮化不全。
2 LAAC术后内皮化不全的临床后果
Schwartz等对4例在LAAC术后139 d、200 d、480 d、852 d的患者进行心脏组织病理学检查后发现，内皮化不全的封堵器表面出现血栓覆盖，血栓多见于封堵器心耳侧及心耳内部。LAAC术后封堵器表面内皮化不全可导致左心耳内部血流长期低速充盈，诱发DRT发生。 目前对于封堵器内皮化不全和DRT形成相关的研究多见于病例报道，缺乏系统性及多中心临床研究。Bai等对至319例行LAAC的患者行经食管超声心动图（TEE）随访发现，DRT多见于Watchman封堵器中心螺钉处，与这一特殊凸起部位较难完成内皮覆盖相关。Massarenti等发现1例持续性房颤患者行LAAC术后10个月发作急性脑缺血，因封堵器内皮化不全引起DRT所致。Prosperi-Porta等曾报道1例77岁老年女性，行LAAC（Watchman封堵器）1年后出现多系统栓塞死亡，入院时TEE提示封堵器表面3 cm×2 cm大小的血栓，尸检证实为封堵器表面内皮化不全导致DRT。Sharma等报道了1例57岁男性，在置入Watchman封堵器后45 d、1年的TEE检查正常，但术后2年行TEE随访发现DRT，血栓起源于封堵器中央并延伸至左心房，因加强抗凝治疗后出现消化道出血行左心耳切除术，术中发现器械表面内皮化不全。Sinanis报道1例83岁老年女性，LAAC术后（ACP封堵器）4年因突发卒中就诊，TEE发现封堵器表面20 mm×11 mm血栓形成，其病因和封堵器表面不完全内皮化相关。因此，在LAAC术后晚期甚至极晚期发生的DRT，临床应考虑器械内皮化不全或延迟。 为预防DRT及再发脑血管事件，PROTECT-AF研究提出“抗凝＋双抗＋单抗”的经典抗栓策略，即术后服用45 d华法林，6个月阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗后终身服用阿司匹林。但在临床实践中，对于LAAC术后抗栓药物方案及服用时程仍存争议。有研究表明，抗血小板药物会抑制纤维蛋白形成从而延迟内皮化，且双联抗血小板药物增加出血风险，建议缩短术后抗血小板药物治疗时间。欧洲心律协会/欧洲心脏介入学会专家共识推荐在高出血风险患者中，LAAC术后使用双联抗血小板治疗可缩短至1个月。临床早期发现内皮化不全，有利于制定个体化抗凝、抗血小板药物治疗疗程，预防DRT发生。
3 LAAC术后封堵器内皮化进程的检测方法
3. 1 影像学检测方法 近年来研究显示，心脏计算机断层扫描（CCT）有助于区分左心耳封堵器残余分流及内皮化不全，可替代TEE精确评估LAAC术后封堵器位置、有无心包积液、残余分流以及DRT形成。Granier等采用联合TEE和CCT的方法对LAAC术后患者进行内皮化评估，随访（10±6）个月后发现61%患者存在内皮化不全。CCT评估器械表面内皮化更为客观精确。TEE更适合用于观察残余分流。Qamar等研究显示，CCT较TEE更能准确评估残余分流和封堵器内皮化。目前尚缺乏三维TEE、心脏磁共振成像等其他影像学方法评估封堵器内皮化的临床研究。但对于肾功能不全、对比剂过敏的患者，CCT仍需慎重，甚至是禁忌。3. 2 血清学评估 LAAC术后内皮化进程涉及组织修复的各阶段，这一过程中会释放众多细胞因子，发挥不同的抗炎及组织修复作用。这些细胞因子或可以作为评估器械内皮化程度的血清学生物标志物。这其中包括：（1）血小板源性生长因子（PDGF），可促进成纤维细胞、神经胶质细胞和平滑肌细胞增殖，抑制结缔组织溶解，是组织修复进程中最早出现的因子之一，其生物学作用贯穿于组织修复的各阶段。（2）TGF-β，同样是组织修复过程中一种重要的细胞因子并参与组织修复的各个阶段，其作用包括促进成纤维细胞增殖、胶原纤维合成分泌和细胞外基质的成熟、促进血管内皮生长等。（3）血管内皮生长因子（VEGF），可高度特异性促进内皮细胞增殖，加速内皮化进程，促进胶原合成分泌，缩短内皮化时间。（4）成纤维细胞生长因子（FGF），在组织修复的中后期，血清中FGF含量明显升高。其中，碱性FGF是一种有效的促血管形成因子，能刺激心脏组织产生内皮细胞，有效促进新生血管的生成。（5）基质金属蛋白酶-9（MMP-9），早期可诱导炎性细胞进入伤口，促进新生血管形成；晚期MMP-9水平下降有利于细胞外基质沉积及肉芽组织的形成，促进伤口愈合。但也有研究表明，MMP-9过量表达会降解纤维蛋白和其它黏附蛋白而导致伤口愈合延迟。（6）von Willebrand因子（vWF），vWF参与凝血，促进血小板的黏附，是血管内皮损伤的重要标志物之一。临床研究表明，vWF与房颤、冠心病等多种心血管疾病关系密切，可作为冠状动脉支架内皮化不全及支架内狭窄的预测因子和治疗靶点。
4 结语
LAAC是预防房颤并发卒中的有效治疗手段。术后封堵器内皮化程度与DRT形成密切相关。后者与再发卒中风险增高相关。准确评估LAAC术后器械内皮化程度对指导药物抗栓方案、减少DRT形成及降低再次卒中发生率具有重要的临床意义。目前临床上可应用CCT检查来评估LAAC术后封堵器内皮化程度。血清学细胞因子的检查有望应用于评估LAAC术后内皮化进程及程度，但仍需要临床研究进一步证明其效用。
参考文献：略
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