臻和科技联合解放军总医院第五医学中心-徐建明教授发表研究于“Biomedicine & Pharmacotherapy”,IF: 4.545。
同时感谢作为第一作者之一的冀寿健博士对本研究的付出和贡献。
本期导读
近年来，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs) 在癌症免疫治疗领域已取得显着成就。但是，只有10%~40%的患者可以从抗PD-1/PD-L1单药治疗中获益。因此，对于绝大部分患者仍迫切需要寻求更多免疫治疗生物标志物。已有研究报道肺癌和黑素瘤外周血/血浆细胞因子与ICIs免疫治疗的临床获益相关。目前，尚未有明确的研究报道细胞因子生物标志物可以不限癌种地识别抗PD-1/PD-L1免疫治疗潜在的获益人群。
关键结论
CCL5/RANTES和PD-L1 2种细胞因子是抗PD-1/PD-L1单药免疫治疗临床获益潜在预测因子，且不限癌症类型。
血浆中CCL5/RANTES和PD-L1基线水平越高，疾病控制率（DCR）越高，二者组合形成的特征标志物高/低与临床获益有关，高信号亚组DCR>80 %，是泛癌种ICI免疫治疗的良好预测及预后标志物。
外周血/血浆细胞因子标志物CCL5/RANTES和PD-L1组合的特征标志物水平高，患者临床获益效果好。高细胞因子特征标志物组的肿瘤微环境（TME）中存在较丰富免疫细胞（如NK细胞）浸润；同时，我们还证明高NK细胞浸润可能与患者更好的预后有关。
研究技术手段
为了探索外周免疫循环和肿瘤微环境中的生物标志物，本研究采用臻和多因子免疫检测和多重免疫组化(mIHC)平台分别检测59个细胞因子（含游离的免疫检查点分子）的表达水平，以及肿瘤组织中的免疫细胞浸润情况。
研究关键结果
01
患者特征
本研究共纳入82例患者，测试组食管鳞癌（ESCC）患者21例，验证组泛癌患者61例。所有患者均为局部晚期或转移性癌症，患者的基线特征见表1。
02
ESCC中潜在的预测性生物标志物PD-L1和CCL5/RANTES通过分析ESCC患者免疫治疗前血浆样本59个外周血免疫因子，发现有统计学意义的PD-L1、IL10和CCL5/RANTES（表2）在PD、SD、PR组中表达趋势不同，PD-L1和CCL5/RANTES表达呈上升趋势，而IL10呈下降趋势（图1），表明PD-L1和CCL5/RANTES这两个因素可能与免疫治疗获益有关。
图1 PD-L1、IL10和CCL5/RANTES不同表达模式
03
ESCC中PD-L1和CCL5/RANTES的表达水平与DCR、PFS、OS的关系外周血/血浆中PD-L1和CCL5/RANTES基线水平高，对应的疾病控制率（DCR）也高（图2A），这2种细胞因子形成的组合标志物2-cytokine signature表达水平高的患者DCR显着高于低值组（图2B）。
图2 血浆中PD-L1、CCL5/RANTES及2-cytokine signature水平与DCR的相关性
外周血/血浆中PD-L1、CCL5/RANTES及2-cytokine signature表达水平高的患者，对应的PFS和OS也显着延长（图3A、B）。
图3 血浆中PD-L1、CCL5/RANTES及2-cytokine signature与PFS和OS的相关性
04
泛癌种队列中CCL5/RANTES、PD-L1和2-cytokine signature与DCR、PFS、OS的关系泛癌种队列中临床获益组血浆样本中CCL5/RANTES和PD-L1的表达水平较高（图4A）。2种细胞因子表达水平较高的患者中DCR也较高（图4B）。
图4 CCL5/RANTES、PD-L1和2-cytokine signature与DCR的关系
类似于ESCC队列结果，2-cytokine signature这组标志物表达水平较高的患者PFS和OS也显着延长（图5A、B）。
图5 CCL5/RANTES、PD-L1和2-cytokine signature与PFS、OS的关系
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外周免疫特征与肿瘤浸润淋巴细胞的相关性为了探索外周免疫特征标志物2-cytokine signature与肿瘤微环境中免疫细胞浸润的关联，本研究对合并后队列中部分肿瘤组织样本进行了mIHC检测。结果提示，2-cytokine signature高组呈现较高的免疫细胞浸润，包括CD57+、CD57+/PD-L1+等(图6)。
图6 高、低2-cytokine signature标记的肿瘤微环境成分比较
06
肿瘤浸润淋巴细胞与DCR和OS的相关性
DCR组患者肿瘤微环境中检测到CD8+T细胞和CD57+NK细胞浸润水平较高 (图7A、B)，提示这两种免疫细胞亚群的富集与更好的免疫治疗疗效有关。同时，CD57+NK细胞浸润增加与延长的OS有关。
图7 肿瘤浸润淋巴细胞与DCR和OS的相关性
综上，本研究表明由CCL5/RANTES和可溶性PD-L1组成的外周血/血浆生物标志物是抗PD-1/PD-L1单药治疗疗效的有效生物标志物，且不受癌种限制。同时，肿瘤微环境中更丰富的CD8+T和CD57+NK细胞浸润也与免疫治疗获益有关。
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