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从最新达标共识看磺脲类药物在 HbA1c 达标中的重要地位

时间：2019-08-01 12:11:35

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专家介绍：张俊清教授

教授

北京大学第一医院内分泌科主任

主任医师、教授、研究生导师

北京大学医学部医学博士

美国哈佛大学 Joslin 糖尿病中心博士后

随着对 2 型糖尿病（T2DM）认识的深入和诊疗技术的进步，国内外权威指南推荐的 HbA1c 控制目标值也在不断变化，但不同指南间仍存在一定差异。此外，多个大型心血管结局研究（CVOTs）已证实部分新型降糖药物具有一定的心肾获益，带来降糖药物选择路径的更新。这些更新与变迁促使临床医生对我国 T2DM 患者的 HbA1c 控制目标值、降糖治疗策略与路径进行重新审视。

年 1 月同步发表于《中华内分泌代谢杂志》1 和《中华糖尿病杂志》2 的《中国成人 2 型糖尿病患者 HbA1c 控制目标及达标策略的专家共识》（以下简称共识）正是对上述论题为临床医生提供具有实用价值的指导。尽管新的降糖药物不断涌现，格列美脲等磺脲类药物具有强效降糖、风险可控、性价比高的特点，加上最新 CAROLINA 研究证实的心血管安全性，在 T2DM 的降糖治疗中仍有不可替代的重要价值。本文将对共识的核心要点进行简要介绍，并重点解读磺脲类药物在降糖治疗路径及 HbA1c 达标中的重要地位。

Part.1

HbA1c 控制目标：应个体化设定

众所周知，HbA1c 是当前评价糖尿病患者血糖控制状况的「金标准」3。UKPDS 研究证实，对早期 T2DM 患者进行强化血糖控制，可以显着降低微血管并发症发生率4，后续 10 年随访研究还显示了大血管并发症风险的降低5。尽管部分新型降糖药在近年来的 CVOT 研究中显示出在 T2DM 合并动脉粥样硬化心血管疾病或高危人群具有独立于降糖的心血管获益效应，但这些结果也是在血糖良好控制的基础上获得的，不能因此否定降糖达标的重要意义。

为 T2DM 患者设定合理的 HbA1c 控制目标值是实现达标的前提。糖尿病权威学术组织对 HbA1c 控制目标值的推荐均是基于 UKPDS、ACCORD、ADVANCE 及 VADT 4 项大型临床研究的结果6-9。对于一般成人 T2DM 患者，共识与 CDS、 ADA、 IDF、CDA 及 ADA/EASD 等指南的观点一致，推荐将 HbA1c 控制目标定为 <7%10-14。

在一般人群的基础上，共识还根据这 4 项研究所纳入患者的基线特征对临床结局的影响，并结合临床实践，将患者分为一般成人患者、已有 CVD 或 CVD 极高危患者、老年患者、低血糖高危患者、妊娠期患者和其他情况的患者六大类，分别进行了 HbA1c 控制目标值的推荐。共识同时建议应对血糖控制的风险/获益比、成本/效益比、可及性等方面进行科学评估，以达到最佳平衡。

Part.2

磺脲类药物：HbA1c ≥ 8% 患者的降糖达标优选

与其他指南推荐一致，共识认为生活方式干预是 T2DM 治疗的基础措施，应贯穿治疗全程。二甲双胍是首选的单药治疗药物，当二甲双胍存在禁忌证或不能耐受时，共识根据中国糖尿病防治现状，建议可根据 HbA1c 水平进行药物选择：当 HbA1c ≥ 8% 时，推荐胰岛素促泌剂；HbA1c <8% 则推荐 α-糖苷酶抑制剂（AGI）（图 1）。因此，磺脲类药物等胰岛素促泌剂为 HbA1c ≥ 8% 患者的一线备选方案，有利于患者的早期高效达标，从而改善预后。

图 1T2DM 患者降糖治疗及达标策略流程图

在进行联合治疗时，需同时考虑患者的 HbA1c 水平、体重、低血糖风险以及药物经济学等因素进行个性化药物选择。指出，与达标直接相关的措施就是基于 HbA1c 水平进行药物选择，即参照患者目前 HbA1c 水平与其目标值的差值，评估所选降糖药的预期降糖能力，选择合适的降糖药以实现 HbA1c 达标。当患者不合并 ASCVD、CKD 或 HF，且目前 HbA1c 水平与其目标值的差值 ≥ 1%（如 HbA1c ≥ 8%）时，宜考虑在单药治疗基础上联合降糖能力较强的药物，如磺脲类等胰岛素促泌剂或胰岛素；当低血糖风险较高或低血糖危害较大的患者，可联合 TZD、AGI、DPP4i、GLP-1RA 或 SGLT2i。

这一推荐的理论基础在于降糖药物的 HbA1c 降幅与基线 HbA1c 水平相关，尤其对于降糖能力较强的降糖药来说。以格列美脲为例，一项在我国开展的多中心、开放标签的单臂临床研究发现，对于基线 HbA1c 7.5%～9% 的患者来说，格列美脲可降低 HbA1c 1.1%，而在基线 ≥ 9% 的患者中，HbA1c 降幅可高达 3.3%（图 3）15。汇总十余项 RCT 结果的分析显示，对于基线 HbA1c 7.3～7.8% 的 T2DM 患者，接受 DPP-4i 或格列美脲治疗后 HbA1c 的降低无明显差异；而当基线 HbA1c 在 7.96～9.7% 之间时，DPP-4i 的降糖疗效则弱于格列美脲16-17。因此，对于 HbA1c ≥ 8% 的患者来说，格列美脲较 DPP-4i 等药物有更强的降糖效果，更可能促进 HbA1c 达标。

图 3 格列美脲单药在不同基线 HbA1c 人群中降低 HbA1c 的能力

强化降糖往往伴随着低血糖风险的增加，在追求血糖达标的同时应尽可能避免低血糖的发生。GENERATION 研究发现，在接受二甲双胍治疗的 T2DM 患者中，联合格列美脲与联合沙格列汀实现血糖达标且不发生经证实的低血糖事件的安全达标患者比例相当，但在基线 HbA1c ≥ 8% 的患者中，联合格列美脲组的患者安全达标比例则显着高于沙格列汀组（25.3% vs12.3%）（图 4）18。这表明，与 DPP-4i 相比，格列美脲可使更多 HbA1c ≥ 8% 的患者血糖达标且低血糖风险较小，获益-风险比更佳。

图 4HbA1c<7% 且无经证实/严重低血糖的比例

Part.3

格列美脲：实现「安心降糖」的磺脲类药物

ASCVD 及 CKD 是威胁 T2DM 患者生命及健康的主要原因19-20。心力衰竭（HF）常与 T2DM 并存，对包括心衰住院、全因死亡和心血管死亡等在内的临床预后有着重要影响。因此，共识建议在需要联合治疗时，若患者合并 ASCVD、CKD 或 HF，应选择有明确 CV 或 CKD 获益的降糖药物，如 SGLT-2 抑制剂或 GLP-1 受体激动剂，以改善远期预后，减少心肾事件风险。

磺脲类药物的 CV 安全性一直是一个备受争议的话题。多项观察性研究显示磺脲类药物与心血管事件风险增加有关，但大部分随机对照试验并不支持这一结论21。年发表的持续 60 个月的 TOSCA.IT 研究显示，二甲双胍联合吡格列酮或磺脲类药物的主要心血管复合终点事件的发生率相当，均为 7%（HR = 0.96，P = 0.79）22。新近发表于 JAMA 的 CAROLINA 研究是一项多中心、随机、双盲、活性药物对照试验，结果显示利格列汀组与格列美脲组发生主要终点事件（至首次发生 3P-MACE 的时间）的患者比例均为 2.1/100 患者年（HR 0.98，非劣效性检验 P＜0.0001，优效性检验 P = 0.76），证实了格列美脲具有与利格列汀相当的心血管安全性23（图 2）。

图 2 主要终点事件的患者比例

因此共识指出，格列美脲是目前唯一具有心血管安全性评估证据的磺脲类药物。不影响心肌缺血预适应可能是其潜在机制之一：传统磺脲类药物可与心肌细胞的 SUR2 受体结合，关闭了线粒体上的 KATP 通道，影响了缺血预适应；而格列美脲仅特异性结合胰岛 β 细胞膜上的 SUR1 受体，不影响心肌细胞线粒体的 KATP 通道，因此不影响缺血预适应24-25。这一机制已得到了多项基础及临床研究的支持26-27。

总结

综上，HbA1c 达标是 T2DM 管理的基本目标，应结合降糖药的作用特点及患者特征进行个体化治疗药物选择，实现 HbA1c 高效安全达标。以格列美脲为代表的磺脲类药物疗效可靠、不良反应少、价格低，是共识推荐的 T2DM 一线治疗备选用药及联合首选用药之一。在基线 HbA1c ≥ 8% 的患者中，格列美脲能更好地实现降糖达标与低血糖风险的平衡，也是目前唯一被大型 CVOT 证实了长期心血管安全性的磺脲类药物。

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参考文献：

1.中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志,, 36( 01 ): 14-24.

2.中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会内分泌学分会. 中华糖尿病杂志,,12 (01): 1-12.

3.Krhač M, et al. World J Diabetes, , 10(1):1-15.

4.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet, 1998, 352(9131):837-853.

5.Holman RR, et al. N Engl J Med, , 359(15):1577-1589.

6.Lancet 1998;352(9131):837-853.