摘 要：夏枯草口服液是《中国药典》版和版（一部）收录的常用中成药，是通过现代工艺提取浓缩制成的现代夏枯草制剂，具有清火、散结、消肿等功效。中华中医药学会外科学分会组织编写的《中成药临床应用指南•外科疾病分册》推荐夏枯草口服液用于治疗甲状腺疾病。国家中医药管理局发布的《瘿痛（亚急性甲状腺炎）中医诊疗方案》（试行版）中推荐夏枯草口服液用于治疗瘿痛（亚急性甲状腺炎）。但夏枯草口服液在临床应用中仍存在许多问题。为规范夏枯草口服液治疗甲状腺疾病的临床用药，使更多的甲状腺疾病患者从中获益，依据现有临床研究结果，结合临床专家既往用药经验，特制订本专家共识（征求意见稿）。
甲状腺肿大/结节类甲状腺疾病十分常见。触诊发现一般人群甲状腺结节的患病率为3%～7%；而高清晰超声检查发现甲状腺结节的患病率达20%～70%，并且近年来逐年升高[1]。传统中药夏枯草性寒，味苦、辛，入肝经，古籍记载用于治疗瘰疬、瘿瘤、乳痈肿痛等疾病。夏枯草口服液是采用云贵高原中药材生产质量管理规范（GAP）基地种植的夏枯草Prunella vulgaris L.，经现代工艺提取浓缩制成的现代夏枯草制剂，以迷迭香酸为主要有效成分，质控标准严格，临床上广泛应用于伴发甲状腺肿大/甲状腺结节类甲状腺疾病的治疗。但是夏枯草口服液的临床应用中依然存在着辨证论治不准确、使用疗程不恰当等问题，因此参照国际临床指南和专家共识方法，采取临床循证证据和专家经验相结合的方式形成推荐意见或共识建议，为该药的临床使用提供有价值的参照意见。
1甲状腺疾病医学理论
1.1甲状腺肿大/结节类甲状腺疾病
甲状腺疾病常伴发甲状腺肿大，常见疾病有（1）非毒性甲状腺肿（nontoxicgoiter）/甲状腺结节：非毒性甲状腺肿又称为单纯性甲状腺肿（simple goiter），是由于非炎性或非肿瘤性阻碍甲状腺激素（thyroid hormone，TH）合成导致的代偿性甲状腺肿大，患者通常既没有甲亢又没有甲减的表现。碘缺乏是单纯性甲状腺肿主要、但非唯一的致病因素，碘过量、硒缺乏、家族性遗传、自身免疫、食物和药物等因素均可能造成单纯性甲状腺肿。甲状腺结节是指甲状腺细胞在局部异常生长所引起的散在病变，其病因可为炎症、肿瘤、囊肿等，也可是甲状腺组织非均匀性增生的结果。（2）桥本甲状腺炎：常伴有甲状腺肿大和甲状腺抗体水平升高。其发病病因主要有遗传因素、免疫因素和环境因素等。（3）Graves病（Graves disease，GD）：是一种伴TH分泌增多的器官特异性自身免疫性疾病，其病因可能包括免疫功能异常、遗传因素、感染因素等。（4）亚急性甲状腺炎：主要分为亚急性肉芽肿性和亚急性淋巴细胞性甲状腺炎两型。前者的病因不明，一般认为该病起因为病毒感染，多数患者于上呼吸道感染后紧接着发病，但病因不能完全以病毒感染解释，是否有自身免疫异常，尚无定论。而亚急性淋巴细胞性甲状腺炎的本质为一种自身免疫性甲状腺炎[1]。
1.2中医对甲状腺疾病的认识
中医理论中并无甲状腺疾病的概念，将颈前喉结两旁结块肿大为主要临床特征的一类疾病，归类为“瘿病”范畴。《诸病源候论•瘿候》指出瘿病的病因主要是情志内伤及水土因素。《圣济总录》中就首次提出：“妇人多有之，缘忧恚有甚于男子也”。《外科真诠》云：“瘿瘤多外因六邪，营卫气血凝郁……”。情志内伤、水土因素、体质因素和外感六邪导致气滞、血瘀、痰凝结于颈部，是瘿病的基本病机[2]。
清代吴谦在《医宗金鉴•外科心法》中系统说明了瘿病对于不同证型而言的不同治法，从而提出“夫肝统筋，怒气动肝，则火盛血燥，致生筋瘦，宜清肝解郁，养血舒筋”这一治疗瘿病的理论。《种福堂公选良方》论述：“兀坐目注针撖，少阳气火上升，阳明气血因热怫逆，遂有结瘿瘰之累”。可见古人十分重视瘿病火热病机及对清热类药物的使用。
现代《中医内科学》中将瘿病分为气郁痰阻证、痰结血瘀证、肝火旺盛证和心肝阴虚证4种证候，采用理气化痰、消瘿散结为治疗原则。
2夏枯草与甲状腺疾病
夏枯草性寒，味苦、辛，入肝经，具有清火、明目、散结、消肿等作用，用于目赤肿痛、目珠夜痛、头痛眩晕、瘰疬、瘿瘤、乳痈肿痛、甲状腺肿大、淋巴结核、乳腺增生、高血压等症。夏枯草清肝之火热，散瘀之热结。《神农本草经》记载，夏枯草“主寒热”“散瘿结气”，而《本草图解》记载：“夏枯草苦辛微寒，独入厥阴，消瘰疬，散结气，止目珠痛。此草补养厥阴血脉，又能疏通结气，目痛瘰疬，皆系肝证，故建神功”。郑慧娟等[3]筛选了治疗桥本甲状腺炎的中医药方剂232条共212味中药材，其中使用夏枯草的方剂有128条，用药频次在桥本甲状腺炎相关方剂中位于前列。夏枯草具有清肝泻火、开郁散结的功效，是治疗甲状腺疾病的最主要中药材之一。
3夏枯草口服液的基础研究
3.1物质基础
夏枯草中主要含有三萜及三萜苷类、甾体、黄酮及其苷类、有机酸等成分[4]。通过超高效液相色谱-电喷雾-质谱（UPLC-ESI-MS）联用，从夏枯草口服液中共鉴定出了迷迭香酸、异迷迭香酸苷、咖啡酸、葡萄糖醛酸、苹果酸、柠檬酸、原儿茶酸、原儿茶醛和长链脂肪酸等11种酚酸类化合物[5]。HPLC法测定结果表明，夏枯草口服液中迷迭香酸质量浓度达到2 mg/mL[6]。
3.2免疫调节作用
研究表明，使用夏枯草提取液干预实验性自身免疫性甲状腺炎（experimental autoimmune thyroiditis，EAT）大鼠，可以降低EAT大鼠的TGAb和TPOAb水平；甲状腺滤泡比模型组完整，间质水肿减轻，炎症细胞浸润减少；同时，夏枯草提取液还可以降低γ干扰素（IFN-γ）和白细胞介素-12（IL-12）水平，降低IFN-γ/IL-4和IL-12/IL-10值，减少Th1上调及下调Th1/Th2值，从而减轻自身免疫性甲状腺炎[7]。
3.3抗炎、镇痛作用
研究表明，夏枯草口服液能够显着减轻小鼠巴豆油性耳肿胀，明显减少醋酸性腹腔毛细血管通透性增加，并能抑制角叉菜、蛋清致大鼠足肿胀及肉芽增生，对醋酸引起的疼痛也有较好的止痛作用[8]。
对迷迭香酸的研究中发现，迷迭香酸不仅能起到局部抗炎作用（25 mg/kg，给药后6 h降低角叉菜胶模型足肿胀60%）。而且，预给药5 min能显着降低热损伤模型大鼠多器官功能损伤标志物（肝、肾、肺）。预给药30min，能够显着降低肝脏缺血再灌注（I/R）模型大鼠血清中天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和乳酸脱氢酶（LDH）浓度[9]。还能显着性降低炎症因子 [IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）] 水平，起到全身抗炎作用[10]。
3.4夏枯草口服液的安全性评价
急性毒性实验显示，在14 d的观察期内动物未见死亡和明显的中毒症状，夏枯草浸膏雌、雄小鼠经口急性毒性半数致死量（LD50）＞21.5 g/kg。亚慢性毒性实验未发现夏枯草浸膏有明显的毒性作用和靶器官损伤，最大未观察到有害作用剂量＞11.73 g/kg（相当于夏枯草药材剂量92.58 g/kg）[11]。
4夏枯草口服液的临床研究
4.1桥本甲状腺炎
夏枯草口服液能够治疗桥本甲状腺炎，降低桥本甲状腺炎患者的自身免疫性甲状腺抗体（抗甲状腺球蛋白抗体，thyroglobulin antibody，TGAb；TPOAb）。早期研究表明，桥本甲状腺炎患者在常规治疗基础上加服夏枯草口服液10 mL/次，3次/d，治疗3个月，能够显着降低血清中甲状腺球蛋白（TG）、甲状腺微粒体（TM）的水平，从而改善桥本甲状腺炎患者的免疫状态[12-13]。最新研究表明[13]，在西医常规治疗基础上口服夏枯草口服液10 mL/次，2次/d，治疗3个月能显着降低桥本甲状腺炎患者血清TPOAb和TGAb水平，下调甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。夏枯草口服液联合左甲状腺素钠片治疗桥本甲状腺炎并甲减的患者3个月，可明显降低患者血清甲状腺自身抗体TPOAb、TGAb水平，疗效明显优于单纯口服左甲状腺素钠片[14]。
4.2Graves病
夏枯草口服液能够降低Graves病患者的促甲状腺素受体抗体（thyrotrophinreceptor antibody，TRAb）水平，缩小甲状腺肿，改善临床症状。临床研究结果表明，夏枯草口服液与常规西医治疗方法（服用甲巯咪唑）联合治疗Graves病，治疗12个月后TRAb下降明显，同时可以明显减小甲状腺大小，改善临床症状，复发率更低[15-19]。使用夏枯草口服液联合131I治疗Graves病患者6个月，能有效降低患者血清TRAb水平和抑制TGAb和TPOAb水平升高，优于单用131I治疗[20]。
4.3亚急性甲状腺炎
夏枯草口服液与激素或抗炎药联用，治疗亚急性甲状腺炎，能够有效缩短治疗时间，减轻症状，改善甲状腺功能指标及炎症指标，提高治疗有效率。在化学药治疗基础上联用夏枯草口服液治疗亚急性甲状腺炎，比单用化学药治疗有效率明显提高，退热、疼痛消失和肿块回缩时间明显缩短，血清甲状腺功能指标改善作用显着增强，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、TNF-α和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平降低，且复发率更低[21-30]。
4.4甲状腺肿/甲状腺结节
夏枯草口服液能有效减小甲状腺肿大患者的甲状腺体积，减小甲状腺结节患者的结节直径和结节数量。王振乾等[31]单用夏枯草口服液治疗囊性甲状腺结节，能缩小肿块大小，与单用优甲乐相比，总有效率更高，且无明显毒副作用。与单用化学药相比，化学药与夏枯草口服液联合治疗结节性甲状腺肿，总有效率明显高于对照组，并且联用组的结节直径更小，数量更少[32-33]。研究人员在传统治疗方法基础上联用夏枯草口服液治疗甲状腺肿大，对甲亢、甲减以及单纯甲状腺肿患者取得了良好的疗效，甲状腺体积减小更加明显[34-35]。甲状腺结节术后患者，在常规治疗基础上服用夏枯草口服液，能够很好地稳定体内甲状腺素水平，治疗效果优于常规治疗[36]。
5不良反应
根据夏枯草口服液上市后近5年的不良反应记录，超过100万用药患者中，共收集到105例相关不良反应报告，不良反应发生率为0.010 5%。其中，出现恶心、腹痛、腹泻等胃肠道不良反应的患者为90例，占比56.25%；出现皮肤瘙痒、皮疹不良反应的患者32例，占20%；出现神经系统不良反应（主要为头晕）患者14例，占8.75%。不良反应发生后，停药均能很快好转。未出现明显因夏枯草口服液引起的严重不良反应。
6夏枯草口服液的临床应用建议
夏枯草口服液治疗甲状腺疾病，临床上可以辨证与辨病相结合使用，辨病使用时，可根据患者所处疾病状态，单用或中西药联合治疗。夏枯草口服液临床治疗甲状腺疾病推荐使用条款和分级见表1、2。
6.1辨证使用
凡辨证为以下证候者，均可使用夏枯草口服液进行治疗。
6.1.1气郁痰阻证 症见颈前喉结两旁结块肿大，质软不痛，颈部觉胀，胸闷，喜太息或胸胁窜痛，病情常随情志波动，苔薄白，脉弦。
6.1.2痰结血瘀证 症见颈前喉结两旁结块肿大，按之较硬或有结节，肿块经久未消，胸闷，纳差；舌质暗或紫，苔薄白或白腻，脉弦或涩。
6.1.3肝火旺盛证 症见颈前喉结两旁轻度或中度肿大，一般柔软光滑，烦热，性情急躁易怒，面部烘热，口苦，眼球突出，手指颤抖，容易出汗，舌质红，苔薄黄，脉弦数。
6.2辨病使用
6.2.1桥本甲状腺炎 根据合并甲状腺功能状态，甲状腺功能正常阶段及合并甲亢阶段，可单用夏枯草口服液1支/次，2次/d，3个月一疗程[37]；合并甲减阶段，伴发甲状腺肿大者，可在西医治疗基础上使用夏枯草口服液，1支/次，2次/d，3个月一疗程，推荐治疗2个疗程以上[13]。
6.2.2Graves病夏枯草口服液可与抗甲状腺素药物或131I联用治疗Graves病[20]，1支/次，2次/d，推荐服用12～18个月，降低Graves病患者的促甲状腺素受体抗体[15,19]。
6.2.3甲状腺肿/甲状腺结节 单纯性甲状腺肿患者服用夏枯草口服液1支/次，2次/d，1个月为一疗程；甲状腺结节患者服用夏枯草口服液1支/次，2次/d，用药3～6个月，可减小甲状腺体积和结节直径[32,34]。甲状腺结节术后患者，可在常规治疗基础上使用夏枯草口服液，1支/次，2次/d，推荐使用3个月。
6.2.4亚急性甲状腺炎 夏枯草口服液单用，1支/次，2次/d，1个月为一疗程，推荐使用2～3个疗程[31]。与化学药联用，1支/次，2次/d，4周一个疗程，能够有效缩短治疗时间，减轻症状，改善甲状腺功能及炎症指标，推荐使用1～2个疗程[21-26,29]。糖尿病合并亚急性甲状腺炎患者，可单用夏枯草口服液，1支/次，2次/d，4周一个疗程，推荐使用2～3个疗程。
6.3注意事项
（1）夏枯草口服液不含蔗糖，糖尿病患者可以使用。（2）桥本甲状腺炎合并甲状腺肿大者，当临床表现出怕冷、腹泻、呕吐、水肿症状的患者慎用。（3）中医辨证为阳虚证候的患者，不推荐使用。（4）甲减但不伴有甲状腺肿大者，不推荐使用。（5）脾胃虚弱者不适合长期服用。（6）孕妇或哺乳期妇女慎用。
7本指导意见共识专家组成员（按姓氏笔画排序）
王颜刚（青岛大学附属医院）、方邦江（上海中医药大学附属龙华医院）、冯志海（河南中医药大学附属第一医院）、李显筑（黑龙江省中医药科学院）、张广德（中国中医科学院西苑医院）、陆付耳（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、夏仲元（中日友好医院）、郭俊杰（山西省中医院）、高天舒（辽宁中医药大学附属医院）、魏军平（中国中医科学院广安门医院）。
参考文献（略）
来 源：夏枯草口服液临床应用共识专家组. 夏枯草口服液治疗甲状腺肿大/结节类甲状腺疾病临床应用专家共识 [J]. 中草药, , 51(8):2082-2087.
