【话险危夷】小儿急性呼吸窘迫综合征患者的早期辅助治疗：一项多中心前瞻性横断面研究

内容治疗小儿呼吸窘迫综合症时，通常会考虑使用辅助疗法。关于儿童呼吸机管理的大多数临床数据都来自成人或者新生儿的临床试验。在成人的实验数据驱动影响下，人们普遍接受了在PARDS中使用低潮气量法，低压力的通气策略。尽管已经对早期成人ARDS（<72小时）进行了诸如此类的疗法，但是很少有数据可以用于指导小儿呼吸窘迫综合征的临床管理。

在ARDS的前72个小时使用连续神经阻滞和俯卧位等疗法可以提高成人的生存率，结合低潮气量被认为是一线疗法。但是在儿科领域，数据却不够明确，虽然某些辅助疗法被认为可改善儿童的氧合，但是对临床相关结局的影响仍然是未知的。此外，继阴性试验之后，诸如成人高频振荡通气等疗法在成人实践中已不受欢迎，而儿科观察数据也质疑这种疗法在儿童中的实用性。在着手进行儿科的更多对照试验之前，至关重要的是，要更好地了解有关早期PARDS中使用辅助疗法的现行做法。

最近，在全球145个PACU中进行了儿童ARDS流行病学研究，收集临床数据来描述PARDS前三天的辅助疗法。这项研究的目的是提供关于PARDS常见辅助疗法的早期使用的现时数据，为未来研究提供框架。

方法：

这是PARDIE研究计划中的次要研究：PARDS是一项大型的国际性横断面研究。PARDIE由来自27个国家的145个重症监护病房的708个站点组成。本研究包括PARDS的前3天中的各项临床数据收集，已获得当地机构审查委员会（IRB）的批准，和洛杉矶IRB儿童医院的批准。在5月至6月的10个非连续星期内，对每个站点进行了为期5天的前瞻性筛查。如果患者符合PALICC(儿科急性肺损伤共识会议)PARDS标准，则符合资格。由于PARDIE仅招募了新的PARDS病例，因此必须在注册后24小时内符合资格标准。如果受试者在心脏手术围手术期或患有活动性围产期肺部疾病，则将其排除。

收集的数据包括每天（日期）：器官功能衰竭（小儿器官功能障碍Logistic评分[PELOD]评分 2分），升压药用量，体液平衡以及PARDS诊断后的前3天使用辅助疗法的情况。我们调查了辅助疗法的使用频率，包括持续神经阻滞（cNMB），专门用于PARDS的皮质类固醇，吸入一氧化氮（iNO），俯卧位，高频振荡通气（HFOV），体外膜肺氧合（ECMO），前列环素，肺泡表面活性物质和β受体激动剂。分析了患者和医院水平的因素，以确定这些辅助疗法的选择和使用顺序之间的关联。假定与辅助治疗选择有关的影响因素包括：人口统计学，入院来源，疾病严重程度，合并症，PARDS类型（直接或间接），地域经济差异，氧合/ PARDS严重程度以及医院相关特点。

统计分析

汇总数据并检查分布。结果以频率表示，类别变量以百分比表示，连续变量以四分位数间距（IQR）表示。将分类变量用卡方检验或Fisher精确检验比较各组的p值，并进行事后Bonferroni校正，及组内比较。非参数使用Mann-Whitney U检验比较连续变量。统计显着性差异设为p<0.05。用SPSS22.0进行分析。

结果

研究包括来自100个中心的624名受试者。最常见的疗法是吸入β受体激动剂（占患者的47％），cNMB（占31％）和iNO（占13％）。使用β受体激动剂与先前存在的肺部疾病（p <0.001）和入PICU前使用慢性呼吸支持有关（p <0.001），并且可能是许多儿童的家庭用药。而且，与其他的随着PARDS严重性增加而增加使用的疗法相反，β激动剂被频繁地、非特异性地使用，与PARDS的严重性无关；低于1％的同类群组使用前列环素和表面活性物质。由于这些原因，故将β激动剂，前列环素和表面活性剂排除在进一步分析行列之外。

剩下的六种辅助疗法是cNMB，专门用于PARDS的皮质类固醇，iNO，俯卧位，HFOV和ECMO。在诊断PARDS的前72小时内，超过一半的患者（n=345 ，占55.3％）未接受这六种疗法中的任何一种，而150名患者（24.0％）接受了一种疗法，75名患者（12.0％）接受了两种疗法，39名患者（6.3％）接受了3种疗法；11名患者（1.8％）接受了4种疗法；4名患者（0.6％）接受了5种疗法。表1显示了在PARDS的前72小时内接受了至少一种辅助治疗人群分层的人口统计学特征。接受肺部辅助治疗的患者和未接受肺部辅助治疗的患者，其患者或医院的人口统计学特征，地域，国家收入，合并症或疾病严重程度之间没有差异。

PARDS开始辅助治疗的时间和严重程度

在PARDS诊断的第一天，除HFOV和ECMO以外，大多数患者接受了辅助治疗。随着PARDS严重程度的增加，辅助治疗的使用也有所增加，除皮质类固醇激素外，所有辅助疗法的使用均与PARDS的严重程度有关，在患有严重PARDS的儿童中最高（表2）。在PARDS诊断的前三天，除HFOV（p <0.001）在PARDS诊断的第一天利用率最低之外，每种PARDS患者的辅助疗法的使用率均保持一致（表3）。

有严重PARDS的患者更常使用辅助疗法，但开始治疗当天最差的OI中位数存在差异，HFOV从最高OI中位数开始，而糖皮质激素从最低OI中位数开始。有趣的是，ECMO的起始OI中位数比俯卧位，iNO和HFOV低。

个体和联合疗法

在PARDS的前三天内，cNMB是最常用的治疗方法（n = 196，31％）。尽管通常将其用作唯一的辅助疗法，但它经常与其它辅助疗法结合使用，尤其是iNO和HFOV（图E1a）。在评估接受和未接受cNMB的患者如评估表1中的所有危险因素时，接受cNMB的儿童的初始PRISM IV和PELOD 2得分较高（表E1a）。他们不太可能是白种人（54％vs 64％，p = 0.027）和患有潜在的神经肌肉疾病（10％vs 22％，p <0.001）。没有其他临床或人口统计学因素与使用cNMB相关。

队列中13％的人（n = 81）使用吸入一氧化氮，它很少用作单独的辅助治疗，经常与cNMB联合使用（图E1b）。接受iNO的患者比未接受iNO的患者具有更高的初始PRISM IV（p = 0.004）和PELOD 2（p = 0.001）得分，并且与潜在的合并症相关（p = 0.042）。具体而言，早产儿（26％vs 17％，p = 0.040）和先天性心脏病患者（21％vs 10％，p = 0.004）更多接受iNO的治疗。地理区域和收入与iNO使用无关（图3）

10％的患者（n = 64）使用了专门针对PARDS的皮质类固醇，通常是唯一的辅助疗法（图E1c）。接受类固醇激素治疗的人更有可能是患有潜在的慢性肺部疾病者（50％比26％，p <0.001）和先天性心脏病患者（22％比10％，p = 0.005）。其余的临床和人口统计学因素均无统计学意义。

10％的受试者（n = 63）使用了俯卧位治疗，并且> 60％的使用俯卧位疗法患者也同时接受了cNMB治疗（图E1d）。多种临床和人口统计学因素与俯卧位相关（表E4）。那些倾向于俯卧位治疗的患者更年轻（p = 0.001），更可能是西班牙裔（p = 0.009）。患者更有可能是从住院楼层收入PICU（p = 0.022）。俯卧位与入住重症监护病床相关，病床中位数[13（IQR 3，20）vs 24（IQR 18，40），p <0.001]以及每年住院次数更少（p <0.001）。与那些没有俯卧位的患者相比，那些俯卧位的患者不太可能在具有24小时监护单元（p = 0.010）或具有ECMO（p <0.001）的病房中接受治疗。同样，从目前的热点图可以明显看出，与欧洲，中/南美和中东/亚洲/澳大利亚/新西兰相比，北美的俯卧位疗法使用较少(p <0.001)，图3。此外，在中等收入国家中，俯卧位疗法的使用率也较高（p <0.001）。俯卧位治疗患者的初始PELOD2评分较高（p = 0.028），俯卧位治疗更常用于直接PARDS患者（p = 0.001）。对于具有潜在神经肌肉的患者极少会接受俯卧位治疗（p = 0.029）。

HFOV被用于队列中9％的患者，很少被用作唯一的辅助疗法。它经常与cNMB或iNO联合使用（图E1e）。接受HFOV治疗的人不太可能是高加索人（p = 0.044），更容易从住院楼层里收住入院（p = 0.017），同时不太可能进入具有ECMO计划的机构（50％比74％，p ＜0.001）。与世界其他地区相比，来自北美的患者使用HFOV的频率较低（p <0.001）（图3，表E5）。来自中等收入国家的受试者接受HFOV治疗的比例高于未接受HFOV治疗（24％比12％，p = 0.012）。接受HFOV治疗的患者的初始疾病严重程度得分更高：PIM3（p = 0.047），PRISM IV（p <0.001）和PELOD2（p <0.001）。一般而言，合并症的出现也与HFOV使用无关。但是，免疫功能低下的患者出现合并症与HFOV的使用增加有关（p <0.001）（表E5）。

有十九名患者（3.0％）接受了ECMO治疗，这种情况很少在刚开始便单独用于治疗（图E1f）。它通常与cNMB，类固醇和iNO结合使用。动静脉ECMO治疗13例，静脉ECMO治疗6例。ECMO治疗的患者年龄更大（7.3岁vs 3.5岁，p = 0.004）。对于接受ECMO治疗的患者，趋势是在较大的机构中，病床位数中位数较高[32（IQR 23，40）比23（IQR 15，40），p = 0.097]，并且与未接受ECMO的人相比年度床位数更高（p = 0.072）（表E6）。尽管未达到统计学差异，但所有接受ECMO治疗的患者有90％来自北美。且都是高收入国家，以及具有较高的PRISM IV（p = 0.001）和PELOD2（p = 0.001）初始评分。尽管没有潜在的神经肌肉疾病患者接受此疗法，但合并有任何合并症均与使用ECMO无关。（p = 0.022）（表E6）。

开始治疗的顺序是可变的。在前3天内，使用多种辅助疗法的人数略有增加；但是，没有一种易于识别的联合或使用顺序模式。表E7详细列出了每天使用PARDS的特定联合疗法。

讨论

在这个国际性的前瞻性队列研究中，PARDS儿童早期使用辅助疗法很常见，几乎一半的队列在开始的72小时内接受了至少一种疗法。辅助治疗随着PARDS严重程度的增加而增加，与成人数据相似。但是，PARDS使用了许多没有证据表明通常会对成人ARDS有益处的疗法。对于PARDS的前72小时内使用这些疗法的关注对于临床试验的设计很重要，这些临床试验历来都集中在儿童和成人ARDS的前48-72小时内入组（4-6、8-11、14 ，15，25），以更好地了解PARDS中的早期实践方式。在没有明确的儿科证据显示任何特定辅助疗法的优越性的情况下，对早期实践模式的描述可以使人们更好地了解当前如何使用这些疗法以及哪些因素可能影响使用。此时间段至关重要，不一定要研究患者死前可能接受的治疗，而是要了解可以采用哪些疗法预防继发性伤害（如呼吸机诱发的肺损伤）。

成人ARDS的对照试验支持早期使用神经肌肉阻滞剂，但是最近的一项试验对这些发现提出了质疑。我们发现PARDS中经常使用神经肌肉阻滞剂，由于儿科对照试验的局限性，儿科实践可能受到成人数据的严重影响。相比之下，虽然俯卧位在成人中有很好的证据，但是很少使用，然而儿科共识却建议在重度PARDS中使用俯卧位。值得注意的是，迄今唯一因俯卧位而进行的儿科试验因徒劳而被中止，没有任何获益的证据。有趣的是，尽管成人研究阴性，但HFOV仍在20％以上的严重PARDS患者中使用。因为这是在常规使用低潮气量机械通气之前进行了唯一的HFOV儿科试验（在进行中的PROSPECT试验之前，NCT03896763），所以这项试验很重要。这使从业者对在PARDS儿童中使用HFOV的适用性和最佳方法提出了质疑。显然，有必要对儿童进行研究，以便为儿科实践提供依据。

年龄相关因素，合并症和ARDS的病因在儿童和成人之间是不同的。我们发现合并症会影响辅助疗法的选择，这在iNO的使用中尤为明显，iNO更常用于早产和先天性心脏病的儿童，这两种疾病均与肺动脉高压相关。尽管尚无确凿的数据支持常规使用，有些数据表明可能增加伤害风险，但儿科医师坚持认为患者亚群可从iNO中受益。考虑到许多治疗方法的异质性，该数据可能对于ARDS，在未来的介入试验设计中考虑表型富集很重要。同样，糖皮质激素更常用于潜在的慢性肺部疾病患儿，在这种情况下可能会有不同的治疗效果。HFOV更常用于免疫功能低下的患者，尽管这可能与该人群中ARDS更加严重有关。

地域经济因素以及单位特征与一些辅助疗法的使用有关。俯卧位和HFOV在中等收入国家中较常见，在北美较少，而在较小的ICU中，PICU病床和年入院人数较少则更为常见。俯卧位治疗在没有24小时监护病房中更常见，而HFOV在没有ECMO的单位中更常见。这些数据表明资源可用性会影响辅助疗法的使用，并突出表明拥有强大资源的单位可能无法充分利用廉价的疗法（如俯卧位）。

尽管没有统计学意义，但90％的ECMO受试者都来自北美。尽管最近有出版物表明在成年人ARDS中使用ECMO没有优越性，但儿科中ECMO的使用仍在增加。这种增长可能是由于ECMO技术的改进，适应症的增加以及EMCO绝对禁忌症的种类减少。随着临床医生对这种支持方式越来越满意，他们可能会更快地将其应用于重症儿童。当ECMO不可用或需要转移到其他机构时，较小的部门或资源较少的中低收入国家的部门也可能更有可能尝试辅助治疗。难以用数据解释ECMO在比俯卧位，iNO和HFOV使用更低中位数OI。ECMO患者的PRISM和PELOD评分比非ECMO患者差，并且大多数ECMO患者接受了VA ECMO治疗，这表明某些ECMO患者可能因为心血管支持而接受了这种治疗，而不仅仅是呼吸衰竭。在缺乏明确的儿科治疗证据的情况下，某些中心和临床医生可能更倾向于将患有PARDS的儿童直接放在ECMO上，而不是先尝试不同的辅助疗法，这种现象在成年人中也常见。在患有严重ARDS的成人中，绝大多数接受ECMO的患者没有使用俯卧位，这种趋势可能是由多种因素驱动的，包括许多辅助疗法的模棱两可或负面的研究，提供者的舒适度，或认为更先进的技术是更好的信念。最后，成人HFOV的阴性试验也可能削弱了小儿对使用HFOV的热情，因为医生直接尝试ECMO而无需尝试HFOV。

虽然大多数疗法在重度PARDS患者中更常见，但我们的数据强调，在时间，应用顺序，氧合严重程度以及PARDS患者所用不同疗法的组合方面，尚无明确可辨的模式。也许这反应了缺乏基于证据的儿科常规使用这些辅助疗法的建议，或开始时机或应用顺序的指南。

在很大范围内，由辅助治疗开始当天最差的OI确定的氧合作用失败的严重程度。ECMO中应用，并且在所有的辅助疗法中，起始OI的中位数最高，尽管这可能受到资源可用性的影响。这突显出对于特定的氧合阈值缺乏共识，在这种情况下，治疗的益处超过了风险。目前尚不清楚充氧阈值是否仅影响辅助疗法的选择，因为仅氧合的严重性就不能完全捕捉每种辅助疗法的个体风险-获益概况。需要更好的方法帮助我们理解辅助治疗的风险以及收益阈值。

我们的研究有很多优点。这是迄今为止描述的最大的多中心PARDS队列。数据是前瞻性地从全球100个机构收集的，反映了现代PARDS管理。此外，对于疾病的严重程度，PARDS的严重程度和合并症，数据收集是详尽的，从而使您能够深入了解哪些变量与疗法的使用相关。但是，这项研究有一些局限性。首先，仅在PARDS的前72小时收集数据，因此无法确定这些辅助疗法的后期使用，这对于通常用作晚期抢救疗法的ECMO和HFOV尤其重要。另一个限制是我们只能检查给定的一天是否使用了辅助疗法，因为数据库缺乏每种辅助疗法的具体开始和结束时间。尽管我们在治疗开始时高估PARDS的严重性，但是，每天有多个时间点用于测量氧合作用，克服我们更加专注于治疗当天最糟糕的OI的限制。最后，尽管队列中的所有患者均患有PARDS，但我们并未收集开始治疗的具体指征，这通常是多因素的。

结论

这项研究描述了世界上许多中心的PARDS患者前72小时内辅助疗法在实践中的应用，从而为PARDS辅助疗法实践模式的当前格局提供了见解。PARDS的前几天对于试验设计和预防呼吸机诱发的肺损伤至关重要。显然，即使在PARDS的早期，在开始时间，每种疗法开始时PARDS的严重性以及辅助疗法的组合方式方面也存在极大的差异。可变性似乎受到许多因素的影响，包括合并症和地域经济状况。但这些数据对于ARDS中未来的随机试验和比较有效性研究至关重要。

评述

随着医学临床的不断实践，从事儿科医学重症的人们越来越意识到儿童ARDS与成人ARDS存在着明显的差别，虽然儿童急性呼吸窘迫综合征早已为人所知，但其特定的诊断标准是根据儿科急性肺损伤共识会议（PALICC）对小儿ARDS（PARDS）的定义而建立的，这一实质性更改，有望以及有助于我们对PARDS进行统一的早期识别以及使用一致的管理策略等，关于PARDS的临床试验很少，本文针对PARDS的早期的6种辅助治疗，即持续神经阻滞、皮质类固醇、吸入一氧化氮、俯卧位、高频通气、体外膜肺氧合（ECMO）进行了一项长达10周左右并且来自全世界100个中心小儿的多中心前瞻性横断面研究。它描述了许多中心在PARDS早期辅助疗法的实际利用情况，为我们展现了当前辅助疗法临床实践格局，同时每种辅助疗法在时间，应用顺序，氧合严重程度以及PARDS患者所用不同疗法的组合方面，尚无规律可循，而这些差异也受到一些合并症以及地域经济情况等的影响，例如这些数据表明资源的可获得性会影响到辅助治疗的使用，并突出显示拥有强大资源的单位可能无法充分利用廉价的疗法，例如俯卧。这些数据对PARDS未来的随机试验以及有效性的研究提供了有利的证据，但同时也反映出当前我们对于PARDS这种异质性疾病以及病程中使用这些辅助疗法中的任何一种或起始时间或申请顺序缺乏基于证据的常规建议以及相关指南，所以未来我们对于PARDS需开展更多的相关研究，为PARDS的临床实践提供更详尽、充分的证据。我想随着我们对PARDS的了解不断发展，预计这些定义和管理策略将会定期修订。

编译：王晓丽、付鹃、波塔

点评：徐桂萍

（维力医疗 公益支持）

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