肿瘤资讯免疫治疗今年以来异军突起,其发展的速度已经远远超越了靶向治疗药物。继nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab后,近期柳叶刀杂志发表了avelumab-全人源化IgG1抗PD-L1单克隆抗体的I期研究数据,公布了其对多种癌症的抗肿瘤活性及安全性数据。
过去5年中,免疫检查点抑制剂为癌症的治疗带来了革命性的变化,这类药物可以显著提高一些实体肿瘤的预后。免疫检查点抑制剂改变了黑色素瘤的治疗历史,提高了患者的生存。这些药物也在肾癌、膀胱癌,头颈部鳞癌等陆续验证,并获得了很好的结果,适应症也陆续获批。在非小细胞肺癌(NSCLC)领域,nivolumab及 pembrolizumab已获批二线治疗适应症,而atezolizumab已经可以作为一线用药选择。
柳叶刀肿瘤学新近发表了关于全人源化IgG1抗PD-L1单克隆抗体avelumab (MSB0010718C)剂量爬坡及扩展I期临床研究的结果。Avelumab的独特之处在于它是目前唯一一个具有临床前研究,显示出在体外可以诱导自然杀伤细胞介导的抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)。而在1a期研究中也没有显示avelumab会导致淋巴细胞计数或循环PD-L1表达免疫细胞计数变化,证明avelumab并不作用于这些细胞也不会对免疫细胞亚群产生负面影响。虽然两项研究的主要目的是评价药物的安全性但在1b期扩展队列中,avelumab对于184例NSCLC患者不仅安全,而且表现出很好的抗肿瘤作用,其中22例(12%)客观有效,92例(50%)达到疾病控制。虽然平均生存期8.4个月的结果较nivolumab和 pembrolizumab的研究结果略低,但该研究队列中包含了一部分具有驱动基因的患者(EGFR或ALK),这些患者对免疫治疗相对不敏感,也会造成对生存指标的影响。
Avelumab1a期临床研究为开放标签、单中心、多队列剂量爬坡研究。将avelumab分为4个剂量组(1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, and 20 mg/kg),标准的3 3队列研究。结果显示,1月31日至10月8日,共入组53例患者,1mg/kg 4例,3mg/kg 13例,10mg/kg 15例,20mg/kg 21例。18例进行了剂量限制性毒性分析:剂量1组(1mg/kg)3例,剂量2组(3mg/kg)3例,剂量3组(10mg/kg)6例,剂量4组(20mg/kg)6例。仅剂量4组1例出现剂量限制性毒性,因此没有达到最大耐受剂量。对53例患者进行安全性评价,常见治疗相关不良反应(发生率>10%)包括乏力21例(40%)、流感样症状11例(21%)、发热8例(15%)、寒颤6例(11%)。3-4度治疗相关不良反应发生率17%(9/53),其中3例为自身免疫性疾病(剂量3组2例,剂量4组1例)、2例血肌酸激酶增高(均出现在第4剂量组)、2例谷草转氨酶增高(第1剂量组1例,第3剂量组1例)。6例(11%)出现严重治疗相关不良反应,10mg/kg剂量组3例:自身免疫疾病2例(13%),下腹部疼痛1例(7%),乏力1例(7%),流感样疾病1例(7%);20mg/kg剂量组3例:自身免疫性疾病1例(5%),淀粉酶升高1例(5%),肌炎1例(5%)和发音困难1例(5%)。在多种实体肿瘤中表现出治疗活性,30例(57%)的患者疾病稳定。药代动力学分析药物半衰期95-99小时,2例患者检测到抗药抗体。用药后淋巴细胞计数及多种免疫细胞亚群(包括PD-1表达)无差异。综合安全性、药代动力学及免疫学分析,确认Avelumab用法为10mg/kgQ2w。
1b期临床研究分析了avelumab对于既往接受过铂类化疗的NSCLC患者队列的安全性及疗效。该研究为多中心、开放标签研究。入组患者来自美国58个癌症治疗中心或大学医院。确诊为IIIB或IV期鳞状或非鳞状病理类型的肺癌患者,具有可测量病灶,ECOG0-1分,含铂两药方案化疗无效或治疗后进展可以入组。给予aveluma 10mg/kgQ2w直至疾病进展或不可耐受的副作用。主要研究终点为安全性及毒性评价。自9月10日至6月24日,共入组184例患者。中位随访时间8.8个月(IQR 7·2–11·9)。最常见不良反应为乏力25%(46/184),输液反应21%(38/184)及恶心13%(23/184)。3度及其以上治疗相关不良反应发生率为13%(23/184);最常见的(发生2例以上的)为输液反应4例(2%),脂肪酶增高3例(2%)。16例患者(9%)发生与avelumab用药相关的严重不良事件,其中输液反应4例(2%),呼吸困难2例(1%)。22例患者(12%)确认了客观疗效,包括1例完全缓解及21例部分缓解。70例(38%)疾病稳定。总体来说,疾病控制率达到50%(92/184)。该研究显示出avelumab对经治的NSCLC患者的安全性及有效性,为药物在NSCLC领域的进一步研究奠定了基础。
【小编点评】
免疫检查点抑制剂的出现为癌症的治疗带来了巨大变革,新版NCCN肺癌指南中已经将免疫检查点抑制剂作为一线用药选择。Avelumab的I期研究结果显示了很好的安全性及耐受性,在扩展队列中对于经治的NSCLC患者可以达到50%的疾病控制率,提示期对于NSCLC具有很好的抗肿瘤活性。而该研究中纳入了一部分对免疫治疗不敏感的带有驱动基因的患者,这与研究设计时人们对免疫治疗认识的局限性有关。这些驱动基因患者的数据必然影响整体有效率及生存数据。
但是,该研究设计的亮点在于在1a期剂量爬坡确定药物剂量的同时,开展扩大队列1b期研究,既可以进一步验证剂量安全性数据,又节约了研究时间,为进一步的II、III期研究奠定了基础。Avelumab目前的研究现状已然落后于其他免疫检查点抑制剂,如何在免疫治疗领域立足是其面临的主要问题。
参考文献
1Avelumab, an anti-PD-L1 monoclonal antibody, shows activity in various tumour types. /10.1016/ S1470-2045(17)30227-9
2Avelumab for metastatic or locally advanced previously treated solid tumours( JAVELIN Solid Tumor): a phase 1a, multicohort, dose-escalation trial. /10.1016/ S1470-2045(17)30239-5
3Avelumab for patients with previously treated metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (JAVELIN Solid Tumor): dose-expansion cohort of a multicentre, open-label,phase 1b /10.1016/ S1470-2045(17)30240-1