新冠病毒已经席卷了210个国家和地区。截至目前,全球新冠感染确诊病例数已逼近200万人,新冠病毒死亡人数逼近13万,其死亡率近7%,而流感病毒引起的死亡率不到1%。新冠病毒的高传染性和相对 流感的高死亡率,不得不引起各国高度重视和防疫。
美国目前新冠感染病例数超过61万,死亡人数超过2.5万人,而这些感染和死亡人群中,不只是老年人,很多年轻人和中年人也被新冠病毒波及。在这些年轻感染人群和死亡病人中,我们需要认识了解一个疾病,即「细胞因子风暴」,它在此次疫情中也扮演重要角色。早在它就被广泛认识,因为那一年全球爆发H5N1禽流感,其高死亡率就与细胞因子风暴有关。
什么是细胞因子风暴?
「细胞因子」是身体免疫细胞和其他细胞分泌的一种「小蛋白」,它在正常免疫反应中发挥重要作用,协调身体抵抗感染和诱发炎症反应。但是,当大量细胞因子同时迅速释放入血时,损伤便会发生,引起严重的免疫反应,通俗说就是免疫过头了。比如在新冠肺炎疫情中,新冠病毒侵袭肺后,诱发炎症反应,吸引免疫细胞进入肺、攻击病毒,引起肺局部炎症发生。在一些新冠病毒感染病人中,身体免疫细胞释放了过多的或者不可控的细胞因子时,这些大量的细胞因子不仅引起炎症反应,反过来还会激活更多的免疫细胞,再度释放大量细胞因子,如此循环,会引起「超级炎症反应」,造成器官严重损害、甚至死亡。细胞因子风暴又称为「高细胞因子血症」。
细胞因子风暴不仅见于病毒和细菌引起的感染性疾病,它也见于非感染性疾病,比如自身免疫性疾病和胰腺炎。有些免疫治疗也会引起细胞因子风暴。
细胞因子风暴的临床常见症状和体征包括高烧、红肿和水肿等炎症反应、体乏无力、恶心。严重者可以导致多器官衰竭,危及生命。
因此,细胞因子风暴可以解释“为什么有些人对COVID-19感染有严重反应,而其他人仅发生轻症反应”。细胞因子风暴一般不会见于幼儿,因为他们的免疫系统尚未发育完全,体内产生诱发炎症的细胞因子水平很低。
与细胞因子风暴有关的继发性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生(sHLH)
新冠肺炎主要死亡原因是肺衰竭,由于新冠病毒引起急性呼吸窘迫综合。除此之外,另外一个不可忽视的死亡原因是「继发性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生(sHLH)」。它的发生与细胞因子风暴有关,引起超级炎症反应,引发多器官功能衰竭。
在成年人,sHLH主要由病毒感染引起,其主要临床特征包括高烧、血细胞减少、高铁蛋白血症,并且约50%的病人会发生肺部病变,如急性呼吸窘迫综合征。与新型冠状病毒严重感染有关的细胞因子包括白细胞介素2、白细胞介素7、粒细胞刺激因子、干扰素γ诱导蛋白1、巨噬细胞炎性蛋白1α、肿瘤坏死因子α,这些细胞因子过度释放,引起细胞因子风暴,发生sHLH。此外,在武汉150个新冠病毒确诊病例中进行多中心研究【1】,证实新冠肺炎死亡与病毒诱发的超级炎症反应有关,发生细胞因子风暴的细胞因子主要是血清铁蛋白和白细胞介素6。
细胞因子风暴的相关治疗
目前对新冠肺炎治疗主要是对症支持治疗。如过去的非典疫情,激素在新冠疫情中也不是常规治疗,它有可能加重新冠病毒引起的肺损伤。但是,在新冠病毒感染病例中,如发生细胞因子风暴引发的超级炎症反应,那么对其治疗很有可能受益于「免疫抑制」。目前相关的免疫治疗包括激素、静脉内注射免疫球蛋白、选择性细胞因子抑制剂(anakinra或者tocilizumab)、JAK抑制剂。
白细胞介素1抑制剂(Anakinra):在脓毒血症的3期临床随机对照试验数据分析中【2】,发现发生超级炎症反应的败血症患者受益于此抑制剂治疗,生存率显着提高,很少发生药物不良反应。
发现白细胞介素6抑制剂(tocilizumab):在国内白细胞介素6增加的新冠肺炎患者进行多中心临床随机对照试验中【3】,其被证实有较好的疗效。
Janus激酶抑制剂(JAK抑制剂):不仅可以减轻炎症反应,还可以影响新冠病毒侵及细胞【4】。
结语
细胞因子风暴是这次新冠肺炎疫情引起死亡的重要原因之一,尤其在年轻人和中年人。因此,所有新冠病毒严重感染的患者都应该筛查是否发生细胞因子风暴,或者超级炎症反应,比如通过实验室检验筛查是否有增加的血清铁蛋白、降低的血小板计数、或者红细胞沉降率等等。对于发生细胞因子风暴或者超级炎症反应的患者,免疫抑制剂治疗有一定的治疗效果。
那么,一个重要的问题浮出水面亟待回答:过于强壮的身体是否反而在此次疫情中让人死的更快呢?这是一个令人深思的问题,您怎么看呢?
参考文献:
1. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med ; published online March 3.
2. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: reanalysis of a prior phase iii trial. Crit Care Med; 44: 275–81.
3. Chinese Clinical Trial Registry. A multicenter, randomized controlled trial for the efficacy and safety of tocilizumab in the treatment of new coronavirus pneumonia (COVID-19). Feb 13, .
4. Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for -nCoV acute respiratory disease. Lancet ; 395: e30–31.
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