Dr. X 陪您读的第16篇文章
文献来源：Dig Dis, ; 33: 42–51.
摘要
随着克罗恩病（CD）的发病机理的越来越多的了解，加上治疗选择的增加，已经可以根据疾病将CD的患者分为不同疾病表型。由于临床症状不特异和病变部位的原因，小肠CD的鉴别特别困难。大多数新发狭窄发生在回肠/回结肠，所以识别小肠是否受累对CD的疾病评估至关重要。
由于影像学和内镜技术的进步，目前对小肠病变的认识逐步深入， CT和MRE都表现出了对小肠CD诊断评估的精确性。此外，胶囊内镜和气囊辅助肠镜的发展，也使得小肠检查变得可视化。但是目前有限的数据表明，即使在目前不断发展的生物制剂治疗时代，小肠CD的治疗仍然非常困难，未来还需要更多胶囊内镜和影像学长期随访评估的研究。
小肠CD是否对现有治疗更不敏感？药物治疗是否会减少患者长期并发症？随着未来血清学、遗传学检测和内镜影像学技术的发展，会使小肠CD得到早期的诊断和治疗。
引言
炎症性肠病（IBD）是一种主要累及胃肠道的特发性炎性疾病，大致可分为两种类型：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。 CD可累及消化道的任何部位，欧洲的发病率为0.7-9.8/10万。 关于CD的发病机理，目前的研究主要集中在遗传学和肠道免疫领域。随着对CD疾病进程的逐渐了解，加上诊断和治疗手段的进步，出现了CD不同疾病类型的概念，并主张根据患者疾病分型和严重程度给予个体化治疗。
过去二十年，对CD的细致分型的探索从未间断，最终在发布了“蒙特利尔分型”。在该系统中，根据诊断年龄、疾病部为和行为对患者进行了分型，并专门强调了放射影像学技术和胶囊内镜检查对疾病评估和分型的重要性。
事实上，由于症状不特异和病变的解剖位置，对小肠CD的诊断充满挑战。多达70％的CD患者可能发生小肠受累，而孤立小肠病变可发生在1/3以上的潜在CD患者中。随着对小肠病变的重视逐渐提高，对CD疾病进程的理解逐步深入，小肠CD的治疗方法也越来越多。
虽然目前小肠CD诊断治疗的长期临床结局的数据不多，但似乎目前的治疗方案对小肠CD更加困难。这篇综述将讨论小肠CD的发病机制，重点关注小肠CD 的诊断和治疗。
小肠CD的发病机制
人类肠道持续暴露于广泛的抗原，这种暴露既无害又致病。在正常情况下，免疫系统能够对病原性抗原发生炎症反应，而且存在许多维持免疫稳态的机制。肠上皮屏障是抵御抗原入侵的第一道防线，黏液层和肠上皮形成阻止抗原进入的物理屏障，还具有抗微生物的作用。小肠和结肠的上皮存在差异。与相对平坦的结肠粘膜相比，小肠上皮通过褶皱和绒毛大大扩展了表面积，但同时也使小肠更容易与发生病原性接触。此外，与结肠多层黏膜相比，小肠粘膜仅由单层组成，渗透性更好。
细胞内外紧密连接功能完整，对于黏膜和上皮屏障功能是必需的。 细胞内外紧密连接的缺陷会导致细胞间通透性增加，小肠CD患者就存在这种缺陷。对于结肠粘膜的研究发现，CD患者中紧密连接蛋白Claudin-5和claudin-8的下调，与造孔claudin-2蛋白的上调，会导致肠道通透性增加。有趣的是，TNF-α能够改变细胞紧密连接的通透性，anti-TNF治疗似乎能恢复上皮屏障。
CD患者中先天性免疫机制也存在异常。识别微生物抗原并启动免疫反应，这是由模式识别受体介导的，其中就包括细胞质中的NOD样受体。NOD2 / CARD15是一种胞浆固有免疫受体，2001年被发现为CD易感基因， 其81%的突变与小肠病变和疾病严重程度相关，尤其是SNP13突变更与小肠受累和严重表型相关。
NOD2 / CARD15的发现为进一步探索其他基因缺陷的机制铺平了道路。NOD2受体在小肠潘氏细胞（Paneth cells）大量表达。 潘氏细胞能够分泌称为α-防御素的抗微生物肽，在小肠CD的发病机制中似乎非常重要。 之前有研究发现，小肠CD患者中α-防御素的产生不足。另一项研究证明所有已知NOD2突变都会导致患者α-防御素显着降低，且SNP13突变患者的α-防护素显著降低了9倍。
与NOD2功能缺陷类似，自噬基因（ATG16L1和IRGM）多态性的发现，把自噬功能缺陷与小肠CD的发病机制联系在一起。 研究表明，ATG16L1突变亚型会导致潘氏细胞的结构异常，可改变其转录因子。值得注意的是，NOD2也似乎与自噬机制和ATG16L1基因缺陷相关，CD中发病机制中最重要的两个遗传易感性途径由此发生了联系。转录因子缺陷导致的内质网应激（ER-stress）也与潘氏细胞和自噬功能缺陷相关，从而诱导小肠炎症的发生。最终，这种复杂的炎症反应会导致溃疡形成，如果不加以控制，最终可能导致CD的并发症的发生（狭窄和瘘）。
小肠CD的诊断
生物标志物
血清或粪便中的无创、可检测生物标志物，可用作炎症性肠病诊断和/或预后判断的工具。目前研究最多的是抗酿酒酵母抗体（ASCA）。 ASCA抗体存在于50-80％的CD患者，有证据显示其与小肠CD和复杂的疾病类型相关。
ASCA诊断CD的潜在用途的研究较多。虽然ASCA对CD的诊断特异度高达97％，但其敏感性差。但有研究显示，多个抗体阳性的CD患者，发生严重的小肠受累和复杂的疾病表现的可能性更高。例如，三个抗体（anti-OmpC, anti-CBir 和 anti-I2）阳性的CD患者，比抗体阴性患者小肠手术的风险更高（72% vs 23％）。
此外，一些非抗体的血清学标志物也有潜在的诊断价值，例如C反应蛋白、降钙素、粘附分子。但这些生物标志物用于CD诊断的依据仍不充分，目前的证据既不能准确地定位不同的炎症部位，也不能区分不同炎症的原因。
在未来，非侵入性血清学标志物对CD诊断和预后的评估价值，仍然有广阔的前景。 但在用于临床实践中前仍需克服许多困难。
遗传学
通过基因学研究，目前已发现超过100个与CD相关的基因位点。即使在多重易感基因研究的时代，NOD2 / CARD15仍然是最常见的CD遗传变异，40％的CD患者存在至少一个突变。 NOD2 / CARD15突变的杂合子，会使CD风险增加的2至4倍，而突变纯合子的CD风险会增加15至40倍。
虽然NOD2 / CARD15突变不足以作为诊断的生物标志物。但它与小肠CD和严重疾病表型的相关性，可能有助于评估患者疾病进展和预后。最近的研究已经显示遗传标记与特定疾病表型相关。
一项对1,528例CD患者遗传特征和疾病表型的回顾性研究显示，除NOD2之外，基因SBNO2、JAK2和ZPBP都与小肠CD有独立相关性。基因IL23R，PTGER4和JAK2与回结肠病变相关。在疾病行为方面，JAK2与狭窄疾病相关，而PRDM1和IL23R与穿透性疾病相关。NFSF15和C13ORF31与手术相关，而4个SNP，LOC441108，SLC22A23，PRDM1和TAB2 / MAP3K7IP2与复杂的疾病类型相关。
CD遗传学时代尚处于初级阶段，未来研究将提供更多遗传突变作为疾病生物标志物的依据。 对于血清标志物提示CD的患者，再结合NOD2 / CARD15突变似乎可以增加预测严重疾病进展的的风险。 随着血清学和遗传标记研究的进一步发展，遗传学和血清学组合分析可能会成为未来疾病分型的重要组成部分。
影像学
影像学技术的技术进步，是临床实践中对小肠CD认识不断深入的基础。 在过去，标准的回肠镜检查和钡剂造影是小肠的主要影像诊断工具。 随着腹部超声的使用越来越多，加上CT肠道成像（CTE）和磁共振肠道成像（MRE）的发展，提高了小肠成像技术的准确性。
超声是一种非侵入性，无辐射的成像技术。 最近的欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）共识表明，对于末端回肠病变的评估，超声是一种可行的技术，但对小肠的其它部位的评估可靠性较低。 一项系统综述分析了5项研究（共1,029例患者），超声对回肠末端病变的总体敏感性和特异度分别为85％和98％，但超声检查非常依赖操作者的经验和水平。
CTE和MRE都能够准确诊断小肠CD，不仅可以检测粘膜异常而且能够检测CD的透壁表现。 CTE对检测小肠CD具有很高的灵敏度和特异性，特别是在回肠中。一项研究比较了44例CD患者的CTE和MRE，发现CTE的灵敏度和特异度分别为81％和88％，但CTE的一个明显的缺点在于需要重复的辐射暴露。 MRE在CD检测的灵敏度和特异性似乎与CTE相似，对肠狭窄的评估似乎更好，而且MRE的一个明显的优点是没有辐射暴露。
因此，推荐在可能需要重复成像的年轻CD患者中选择MRE。为了标准化检测报告和减少观察者间误差，已经开发了CD的磁共振指数（MaRIA）评分系统。但MRE的可及性目前还比不上CT。随着MR技术的普及和使用增加，它可能与内镜和胶囊内镜一起，成为主要的CD影像学检查技术。
胶囊内镜检查
小肠胶囊内镜（SBCE）是一种相对较新的技术，在2001年才被正式商业用于小肠成像。两项荟萃分析比较了SBCE与其他诊断技术，分析12项研究的428例患者，比较了SBCE、气囊辅助肠镜（BAE）、回结肠镜、钡剂造影、CTE和MRE。两项荟萃分析的结果相似，SBCE对病变发现率高于其他诊断方式，尤其是对近端小肠炎症的发现。由于肠道近端病变可能提示更严重的疾病表现，因此不同检查方式的差异可能对CD患者的疾病分型和治疗方案的选择非常重要。
需要指出的是，MRE在检测透壁性和管腔外病变方面更为准确。因此，最好避免SBCE和MRE之间的直接比较，并将它们视为互为补充的检查更为合适。此外，通过多达24个月的随访研究发现，SBCE具有极高（96％）的小肠CD阴性预测值。
遗憾的是，SBCE最大的缺点是无法进行组织活检，并且小肠CD早期的影像表现目前也缺乏共识。SBCE特定CD评分系统有助于规范小肠病变报告。虽然SBCE可以发现其他成像方式难以发现的小肠病变，但这些发现的临床相关性还有待评估。
气囊辅助肠镜检查
气囊辅助肠镜（BAE）的出现，可以提高内镜进入小肠的能力，进行组织活检等一系列的操作。 但是BAE也存在自身局限性。 首先，BAE是高度侵入性的：比常规内镜检查时间更长，主要并发症发生率高达4.3％。 近年已发表的文献提示，SBCE和BAE协同作用更为有效。 在超过90％的病例中SBCE可使小肠完全可视化，如果有阳性指示再进行BAE检查，这样就减少了双向BAE检查的需求。 近期发布的ECCO指南建议采用这种方法，作为潜在小肠CD患者使用BAE检查的推荐。
