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本期提要
1. 二甲双胍联合EGFR-TKI可显著改善PFS；
2. 既往接受抗生素治疗可能影响免疫治疗预后；
3. 靶向DLL3的抗体-药物偶联药物三线治疗SCLC未见显著获益。
01
二甲双胍联合EGFR-TKI可显著改善PFS
目前有研究表明，传统降糖药二甲双胍也有一定的抗肿瘤疗效，临床前及回顾性研究显示，二甲双胍的使用能够改善患者的预后。一项多中心II期临床研究表明，二甲双胍联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）相较于TKI单药显著地延长了患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS），结果发表于《JAMA oncology》上。
这一项开放标签、随机、II期临床研究纳入组织学证实IIIB-IV期合并EGFR突变的肺腺癌患者。患者被随机分配至接受EGFR-TKI（厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼）联合二甲双胍（每天两次500mg）或单独使用EGFR-TKI。研究的主要终点是意向治疗人群的PFS。
在3月31日至12月31日期间，共有139名患者纳入研究，EGFR-TKI单药组70例，联合二甲双胍组69例。与单药组9.9个月的PFS相比，联合二甲双胍组13.1个月的PFS得到显著延长（HR=0.60 ; 95％CI：0.40-0.94; P =0.03）。
PFS生存曲线
另外，联合组的中位OS也明显更长（31.7个月; 95％CI，20.5-42.8 vs 17.5个月; 95％CI，11.4-23.7个月; P=0.02）。
OS生存曲线
该项研究是第一项II期前瞻性临床研究，证实在晚期EGFR突变的肺腺癌患者TKI治疗中加用二甲双胍可显着改善PFS。目前正在积极开发III期临床研究的设计。
02
既往接受抗生素治疗可能影响免疫治疗预后既往有研究显示，由广谱抗生素（ATB）引起的肠道微生态失调可能会减弱免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。日前，《JAMA Oncology》上在线发表的一项真实世界研究评估在常规临床实践中使用ICI治疗的癌症患者，同时进行ATB治疗（cATB）或先前接受ATB治疗（pATB）的患者免疫治疗的反应和总生存（OS）之间是否存在关联，结果显示，先前接受抗生素治疗的患者OS明显缩短。
这是一项前瞻性、多中心队列，共招募了196名癌症患者，他们在1月1日至4月1日期间接受ICI治疗，并且都不是在临床研究中的病人。研究还评估了ICI难治性的病例，定义为接受ICI治疗后6-8周内发生疾病进展，并且没有证据表明是假性进展的患者。
结果显示，在196例患者（包括119例非小细胞肺癌、38例黑色素瘤和39例其他肿瘤），接受过抗生素治疗（HR=7.4; 95％CI=4.3-12.8; P<0.001），但没有同步治疗（HR=0.9; 95％CI=0.5-1.4; P=0.76）的患者与较差的OS相关（pATB治疗与未接受pATB治疗相比：2个月 vs 26个月，HR=7.4; 95％CI=4.2-12.9），并且具有更高的ICI难治性病例的发生（21/26 [81％] vs 66/151 [44％]，P<0.001）。
pATB治疗患者ICI疗效及预后更差
进一步分析发现 ，非小细胞肺癌（2.5 vs 26个月，P<0.001）、黑色素瘤（3.9 vs 14个月，P<0.001）和其他肿瘤类型（1.1 vs 11个月，P <0.001）患者在接受过pATB治疗的患者总生存期均较未接受pATB治疗患者明显缩短。多因素分析证实pATB治疗（HR=3.4; 95％CI=1.9-6.1; P<0.001）和对ICI治疗的反应（HR=8.2; 95％CI=4.0-16.9; P<0.001）与肿瘤部位、肿瘤负荷和PS评分均是对OS的独立危险因素。
影响ICI疗效的多因素分析
该研究尽管受到样本量、地域以及缺乏对患者肠道微生物群分析的限制，但是证实了pATB治疗而非cATB治疗在未经选择癌症患者接受ICI治疗更差的预后相关。因此接下来需要对肠道微生物改变进行深入的机制研究，以更好的选择免疫治疗适合人群。
03
靶向DLL3的抗体-药物偶联药物三线治疗SCLC未见显著获益
尽管广泛期小细胞肺癌（SCLC）对一线治疗反应高，但实际上所有患者最终都会出现耐药，总体预后较差。Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是一种靶向DLL3的抗体-药物偶联药物。近日一项评估Rova-T三线及以上治疗DLL3阳性小细胞肺癌（SCLC）患者的II期研究结果发表于《Clinical Cancer Research》上，结果显示，患者总生存期为5.6个月，63%患者发生3-5级不良反应。
研究纳入既往至少接受过二线治疗的患者，每6周一次接受0.3mg/kg Rova-T，共2个周期。研究使用兔源抗体测定SCLC患者DLL3的表达，DLL3阳性表达和DLL3高表达患者分别定义为≥25％和≥75％的肿瘤细胞DLL3阳性。研究的主要终点是客观缓解率（ORR）和OS。
结果显示，入组的339例患者中，261例（77％）为三线治疗，78例（23％）为四线及以后。其中，238例（70％）DDL3高表达，287例（85％）DDL3阳性表达，52例（15%）DLL3阴性或缺失染色结果。
所有患者、DLL3高表达和DLL3阳性患者的ORR分别为12.4％、14.3％和13.2％。
疗效瀑布图
所有患者的中位OS为5.6个月。
生存分析
最常见的不良事件是疲劳、光敏反应和胸腔积液。213例（63％）患者发生3-5级不良事件。
不良反应汇总表
尽管Rova-T是SCLC中第一个靶向DLL3的药物，然而研究结果显示在三线治疗中疗效一般，并且具有一定的毒性。
参考文献
[1]Arrieta O, Barrón F, Padilla M Á S, et al. Effect of Metformin Plus Tyrosine Kinase Inhibitors Compared With Tyrosine Kinase Inhibitors Alone in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Lung Adenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, : e192553-e192553.
[2]Pinato D J, Howlett S, Ottaviani D, et al. Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer[J]. JAMA oncology, .
[3]Morgensztern D, Besse B, Greillier L, et al. Efficacy and Safety of Rovalpituzumab Tesirine in Third-Line and Beyond Patients with DLL3-Expressing, Relapsed/Refractory Small Cell Lung Cancer: Results From the Phase II TRINITY Study[J]. Clinical Cancer Research, : clincanres. 1133..
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