01
单药治疗
激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌单药一线治疗可以是芳香化酶抑制(AI),他莫昔芬(TAM,雌激素受体调节剂)或氟维司群(雌激素受体下调剂)。
一线内分泌治疗的选择决定因素包括既往辅助内分泌治疗的药物和治疗效果以及内分泌是否耐药的判断。
在单药治疗中, AI是传统的治疗推荐,但随着Falcon研究的发表确立了氟维司群在一线疗效优于AI的地位。
462例患者(氟维司群组n = 230,阿那曲唑组 n= 232),主要研究终点是无进展生存时间(PFS),氟维司群组相对于阿那曲唑组带来了显着改善(危险比0.797,95%置信区间0.637- 0.999,P=0.0486);中位PFS,氟维司群16.6 个月vs 阿那曲唑13.8个月,中位随访25个月。
次要终点OS在成熟度31%的情况下目前未报道明显差异,氟维司群和阿那曲唑两组ORR分别为46.1%和44.9%,CBR 为78.3%和74.1%,均没有统计学差异。
两组生活质量相仿。最常见的不良事件,氟维司群和阿那曲唑组分别为关节痛(16.7 % vs. 10.3 %)和潮热(11.4 % vs.10.3 %)。
故目前氟维司群被推荐为优选的一线治疗选择。
02
联合靶向治疗
哌柏西利(Palbociclib,PD-0332991)是一种口服的细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)4和6的小分子抑制剂,具有雌激素受体阳性乳腺癌细胞生长抑制活性和与抗雌激素协同作用的临床前证据。
PALOMA- 1(Ⅱ期研究)(n=165,1:1随机)中,来曲唑组的中位无进展生存期为10.2个月(95%置信区间5.7-12.6),哌柏西利(125mg/d,d1-21,每4周重复)联合来曲唑组为20.2个月(13.8-27.5个月)(HR 0.488,95%可信区间0.319-0.748;单侧p=0.0004)。
接着,PALOMA- 2(Ⅲ期研究)(n=666, 2:1随机)入组ER阳性、Her2阴性乳腺癌的绝经后妇女接受palbociclib 来曲唑或安慰剂 来曲唑治疗,入组人群以前没有接受针对晚期疾病的治疗。
主要终点是研究者评估的无进展生存率;次要终点是总生存率、客观有效率、临床获益率、患者报告的结果、药代动力学效应和安全性。
研究的结果是哌柏西利 来曲唑组的中位无进展生存期为24.8个月(95%置信区间,22.1-不可评估),安慰剂 来曲唑组为14.5个月(95%CI,12.9-17.1)(疾病进展或死亡风险比,0.58;95%CI,0.46-0.72;P<0.001)。
哌柏西利 来曲唑组和安慰剂 来曲唑组最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少(66.4% vs.1.4%),白细胞减少(24.8% vs.0%),贫血(5.4% vs.1.8%),疲劳(1.8% vs.0.5%)。哌柏西利 来曲唑组有1.8%的患者出现发热性中性粒细胞减少,安慰剂 来曲唑组无一例出现发热性中性粒细胞减少。
因不良事件导致的任何研究治疗的永久中断在哌柏西利 来曲唑组有43名患者(9.7%),安慰剂-来曲唑组有13名患者(5.9%)。
MONALEESA-2III期研究(n=668)评价了ribociclib (300mg/d,d1-21,每4周重复) 来曲唑和安慰剂 来曲唑在一线内分泌治疗中的疗效。
同样入组了既往没有针对晚期疾病进行全身治疗的复发或转移性HR /HER2阴性乳腺癌患者,主要终点是研究者评估的无进展生存率;次要终点是总生存率、客观有效率、和安全性。
无进展生存期在ribociclib组明显长于安慰剂组(风险比为0.56;95%可信区间为0.43-0.72;P=3.29×10-6)。随访时间中位数为15.3个月。18个月后,无进展生存率在ribociclib为63.0%(95%置信区间[CI],54.6-70.3),在安慰剂组为42.2%(95%置信区间,34.8-49.5)。在基线时可测量的疾病患者中,客观总有效率分别为52.7%和37.1%(p<0.001)。
两组中超过10%的患者报告的常见3级或4级不良事件为中性粒细胞减少(ribociclib组为59.3%,安慰剂组为0.9%)和白细胞减少(21.0%vs.0.6%);因不良事件而中断的比率分别为7.5%和2.1%。
在MONALEESA-7 III期研究(n=672)在绝经前女性ribociclib 卵巢功能抑制和TAM或非甾体AI对比安慰剂 卵巢功能抑制和TAM或非甾体AI同样在一线治疗中显示了10.8个月的额外中位PFS获益(23.8 vs.13.0月)。
MONARCH 3III期研究(n=493,2:1随机)是在既往无针对于晚期疾病系统治疗的HR /HER 2-绝经后晚期患者开展的临床研究。患者接受abemaciclib(150mg bid/d,连续不间断)或安慰剂联合非甾体芳香化酶抑制剂(阿那曲唑或来曲唑)。
主要终点是研究者评估的无进展生存率;次要终点是总生存率、客观有效率、和安全性。
结果abemacilib组中位无进展生存期明显延长(危险比0.54;95%可信区间0.41-0.72;P=0.000021;中位PFS:abemacilib组28.2个月,安慰剂组14.8个月)。在可测量疾病患者中,abemacilib组的客观缓解率为59%,安慰剂组为44%(P=0.004)。
在abemacilib组,腹泻是最常见的副作用(81.3%),但主要是1级(44.6%)。比较Abemacilib和安慰剂,最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少(21.1%比1.2%),腹泻(9.5%比1.2%),和白细胞减少(7.6%比0.6%)。
三种CDK抑制剂在安全性方面存在一些差异:
abemaciclib中性粒细胞减少较少,但相关的腹泻增多;palbociclib肝毒性较低;ribociclib具有QT间期延长的可能性;Abemaciclib显示出重要的单药活性以及穿过血脑屏障的潜力。AI联合CDK4/6抑制剂疗效更好,生活质量高。在未经内分泌治疗或先前暴露于内分泌治疗但没有明确耐药的患者, AI加将CDK 4/6抑制剂,可显著改善中位PFS(增量约为10个月),并且具有可接受的毒性特征。
因此,对于接受卵巢功能抑制的绝经前和围绝经期妇女和绝经后妇女来说,这是目前治疗的一个潮流选择。从辅助AI结束后12个月内复发的患者可能不适合这种内分泌靶向治疗组合。生活质量与单用内分泌治疗相比具有可比性。
而一项包含202例患者用药的多中心、开放标签、单臂的2期临床研究(BOLERO-4临床研究),依维莫司联合来曲唑一线治疗的中位无进展生存期(PFS)为22.0个月,中位总生存期尚未达到(截止数据日期12月17日,平均随访时间为29.5个月。)。
同时,在50名进展的患者中,继续跨线接受依维莫司联合依西美坦治疗的患者的中位无进展生存期为3.7个月。
该结果为雌激素受体阳性的晚期乳腺癌患者提供一线依维莫司联合来曲唑治疗提供了理论依据。
提示靶向拮抗哺乳动物雷帕霉素途径(mTOR)与抗雌激素受体联合应用可预防或延缓晚期乳腺癌一线治疗患者的内分泌抵抗。
考虑到患者群体的沉重基线疾病负担,本研究中获得的平均PFS尤其令人印象深刻:96.0%有转移性疾病,67.8%有3个或更多转移部位,60.9%有内脏转移。
作者简介
黄平
中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)肿瘤内科主治医师
浙江省康复医学会肿瘤专业委员会青年委员
10月-03月在国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)挂职担任审评员工作。
毕业于浙江大学临床医学本硕七年制专业。
主要从事乳腺癌内科的临床工作,具有比较丰富的国内和国际多中心新药临床试验经验,擅长乳腺癌术后辅助规范化治疗和晚期乳腺癌的内分泌和靶向治疗以及化疗。
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