抢先看（文末有福利）： ASCO结直肠癌靶向和免疫治疗摘要

结直肠癌靶向治疗

一

E7208研究：比较在奥沙利铂和贝伐珠单抗治疗后进展的晚期结直肠癌二线使用依立替康和西妥昔单抗与伊立替康，西妥昔单抗和雷莫芦单抗的疗效。（摘要号3504）

该研究纳入102例KRAS野生型的CRC患者，一线接受FOLFOX or CAPOX化疗联合贝伐单抗治疗后疾病进展，二线治疗随机分为伊立替康联合西妥昔单抗（IC组）以及伊立替康 西妥昔单抗联合雷莫芦单抗组（ICR）。其中雷莫芦单抗的使用剂量是 8 mg/kg Q2W。

对于IC vs mICR， 3-4不良反应为47％对54％，常见不良反应为腹泻，皮疹和中性粒细胞减少。分析显示，mICR与IC的PFS（整体中值5.8个月; p = 0.068），在KRAS野生型CRC，二线治疗（以ox和bev为基础的治疗），抗VEGFR抗体，联合抗EGFR和伊立替康，可延长PFS。

二

一线FOLFOX联合panitumumab（Pan）后5FU/LV联合Pan或Pan单药维持治疗用于RAS野生型的转移性结直肠癌：VALENTINO研究（摘要号3505 ）

本研究纳入RAS野生型不可切除的229例mCRC患者，患者接受8个周期FOLFOX Pan诱导治疗后随机分为Pan单药维持治疗组（B组 112例）和5FU/LV Pan治疗组(A组 117例)，直至出现疾病进展或死亡或者不可耐受的毒副反应。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括安全性，生活质量，ORR以及应答持续时间和OS 。 经过13.8个月的中位随访时间，A组的10个月PFS为62.8%，B组为52.8%，中位PFS为13.0和10.2个月。两组ORR分别为66.6% 和67%。在维持治疗阶段，≥3级的不良事件包括腹泻（3.7%/1.4%），黏膜炎（6.2%/1.4%），手足综合征（2.5%/1.4%），中性粒细胞减少（2.5%/0%），皮疹（22.2%/13.7%）。在RAS野生型的mCRC中，FOLFOX Pan方案诱导化疗后，采用Pan单药维持治疗在PFS方面劣于5FU/LV Pan维持。

三

FIRE-3 (AIO KRK-0306)研究FOLFIR联合西妥昔单抗对比FOLFIRI联合贝伐单抗的完成方案分析和最终总生存时间更新（摘要号3508）

FIRE-3是对比FOLFIRI方案联合西妥昔单抗或贝伐单抗在592例KRAS2号外显子野生型的转移性结直肠癌患者中作为一线治疗的研究。深入分析400例肿瘤RAS野生型的转移性结直肠癌患者。评估总的有效率（ORR）作为首要研究终点。中位随访时间是70.8个月，85.3%的患者OS达到了随访时间长度。在400位患者中有351个（87.8%）患者按原方案预先指定的分析。最终的有效数据在下表中列出。按FIRE-3原方案分析RAS野生型的患者，FOLFIRI联合西妥昔单抗对比FOLFIRI联合贝伐单抗ORR显著增高。优势表现在显著提高OS，在FOLFIRI联合西妥昔单抗组，85%的患者总生存时间达到了随访时间长度。

四

mFOLFOXIRI panitumumab对比FOLFOXIRI一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌：随机II期VOLFI临床试验(AIO- KRK0109)（摘要号3509）

本研究为前瞻性多中心II期研究，旨在评估mFOLFOXIRI联合panitumumab对比FOLFOXIRI用于ECOG评分为0-1分的不可切除的mCRC患者的有效性和安全性。一共96例患啊按照2:1随机入组至A组（mFOLFOXIRI Panitumumab6 mg/KG）或B组（FOLFOXIRI ）。队列1：不可切除的mCRC；队列2：转移灶潜在可切除的mCRC。主要研究终点为ORR。次要研究终点包括二次切除率（仅适用于队列2），DCR，PFS，OS，毒性以及生活质量(QLQ-C30)。。ORR率分别为85.7%和54.4%，DCR率为96.8%和78.8左右半结肠ORR率在A组分别为90.6%和60.0，在B组分别为60.0%和50%。队列2中的二次切除率在两组中分别为60%(n=12)和36.4% (n=4)。治疗相关≥3级的不良反应分别为32.8%和12.1%

mFOLFOXIRI联合Panitumumab相比单纯FOLFOXIRI方案在RAS野生型的mCRC患者中具有更高的有效率，即使在右半结肠以及BRAF突变的患者中也具有较高的有效性。虽然治疗相关毒性有所增加，但是两组在生活质量方面相似。

五

REVERCE:对既往使用氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者先后不同顺序使用瑞格菲尼和西妥昔单抗治疗的随机二期研究-生物标志物分析（摘要号3510）

该研究入组对氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康治疗失败的KRAS 2号外显子野生型的转移性结直肠癌患者101例进行随机分组。主要研究终点是OS。次要研究终点包括初始治疗（PFS1）的无进展生存期（PFS）、二次治疗（PFS2）的无进展生存期、安全性及生活质量。生物标志物队列（n = 98, HR 0.61）和RAS/RAF全部野生型队列(n= 86, HR 0.60)中的OS、HR在基线上都与整个队列一致。根据血清蛋白生物标志物，R-C arm在所有亚组中持续显示出更长的OS（中值作为截断值）。研究观察到PlGF或VEGFR-3水平与PFS1之间有显着的相互作用，更高的PlGF和VEGFR-3水平上有利于瑞格菲尼（R）对西妥昔单抗（C）的作用。在基线为RAS/RAF野生型队列中，使用瑞格菲尼和西妥昔单抗治疗后观察到的新发RAS、BRAF、EGFR S492R突变和HER2、MET扩增的患者例数分别为1、0、0、2、2和11、1、2、4、4（存在重叠）。

这项试验显示了对于已治疗过的转移性结直肠癌患者，瑞格菲尼后使用西妥昔单抗对比西妥昔单抗后使用瑞格菲尼具有更长的OS，无论生物标志物亚组如何。西妥昔单抗治疗后观察到的新发致癌性突变比瑞格菲尼更加频繁。

六

TAILOR研究：RAS野生型转移性结直肠癌患者，FOLFOX4 西妥昔单抗对比单纯FOLFOX4一线治疗的疗效（摘要号3521）

TAILOR研究一共入组393例患者，主要终点PFS。次要研究终点OS，ORR以及安全性。mPFS为9.2个月对7.4个月。ORR为66.3%对40.5%，mOS期为20.8个月对比16.5个月。 TAILOR研究达到了其所有终点，确认西妥昔单抗联合FOLFOX-4一线治疗RAS wt mCRC患者的有效标准。

六

FRESCO 研究是评估呋喹替尼治疗既往至少经过2轮治疗（包括奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物及伊立替康）失败的转移性结直肠癌患者的随机双盲安慰剂对照的多中心临床试验。（摘要号3544）

FRESCO研究共纳入416名受试者，按照2：1的比例随机分配到呋喹替尼组与安慰剂组。

其中呋喹替尼组：呋喹替尼 5mg 口服 1/日，第1天-21天，28天每周期，并联合BSC；

而安慰机组：安慰剂联合BSC。

与安慰剂组相比，呋喹替尼组患者的Q-TWiST存活率有所提高（平均值：7.0 vs. 4.8个月，基本情况不同），阈值分析显示Q-TWiST增加幅度为16.7％ ，而在所有可能的应用权重组合中，Q-TWiST的差异有利于fruquintinib组的患者，无论先前有针对性治疗如何，患者均可从Q-TWiST获益中受益于fruquininib治疗（32.3 ％和22.9％的患者分别进行和未进行针对性治疗）。

七

METHEP2 研究：评估针对无法切除的结直肠肝转移瘤（CRLM）和BRAF突变肿瘤，FOLFIRINOX联合西妥昔单抗（CET）或贝伐单抗（BEV）的疗效（摘要号3548）

该研究纳入256例患者随机分配到2个治疗组，双药联合化疗组（BICT）126例与三药化疗组(TriCT)130例患者。 35.5% 的患者发生KRAS2号外显子突变，50％的患者发生RAS（KRAS / NRAS：外显子2，外显子3，外显子4）突变。 3-CT组的R0 / R1肝切除率为57％，而2-CT组为48％。 3-CT组mPFS为12.8个月，而2-CT组为11.5个月。 3-CT组mOS为42.9个月，2-CT组为37.6个月。 其中有9例mCRC患者为BRAF-mut：其中8例患者接受了CET，1名患者（2-CT患者）接受了BEV作为靶向药物。 这9例BRAF突变的患者，2-CT（n = 4）与3-CT（n = 5）组的疗效结果如下：客观肿瘤响应0/4 vs. 4/5; R0 / R1切除，0/4 vs. 2/5; mPFS，1.8 vs. 6.1个月; 和mOS，6.6对21.3个月。 结论：在这个小系列中，用3-CT加靶向药物治疗的BRAF-mut肿瘤患者比用2-CT加靶向药物治疗的患者具有更好的PFS和OS。

八

曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗与西妥昔单抗和依立替康相比在晚期/转移性HER2扩增的结直肠癌中的随机II期研究（摘要号3620）

HER2扩增在乳腺癌和胃癌的研究中已经比较成熟，在KRAS野生型mCRC的一小部分患者（6-8％）中鉴定出HER2扩增（HER2扩增）。 HER2扩增与抗EGFR治疗（西妥昔单抗/帕尼单抗）以及短期无进展生存期（PFS）相关。

S1613是一项多中心，随机的2期研究，评估帕妥珠单抗与西妥昔单抗相对于西妥昔单抗和依立替康在HER2扩增的 mCRC中的功效。中心实验室使用免疫组织化学和双探针原位杂交进行HER2检测。在步骤1中筛选在KRAS / NRAS / BRAF中没有已知激活突变的所有没接受EGFR的mCRC患者。如果HER2 amp阳性，则在第1/2线治疗进展至分到TP [帕妥珠单抗（840mg负荷剂量 每3周420mg）和曲妥珠单抗（8mg / kg负荷剂量 每6mg / kg 6mg / kg）后，在步骤2中将患者随机化周）]或CETIRI [伊立替康（每14天180mg / m 2）和西妥昔单抗（每14天500mg / m 2）]。在CETIRI进展后，允许与TP交叉。总共122名符合条件的患者，中位PFS从3个月增加至5.1个月以上。 PFS的主要终点针对每个意向治疗的所有合格患者中进行分析。

结直肠癌免疫治疗

一

KEYNOTE-164:Pembrolizumab在进展期MSI-H结直肠癌患者中的应用（摘要号3514）

该研究评估Pembrolizumab在接受过至少1线化疗的MSI-H转移性结直肠癌患者中的作用。

KEYNOTE-164研究B组共纳入63例转移性结直肠癌，IHC或PCR方法证实MSI-H，至少接受过1线的治疗（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康或者抗VEGF/EGFR抗体）患者，患者接受pembrolizumab 200 mg Q3W持续2年的治疗，直到患者出现严重毒副作用或自动出组。每9周进行一次评估。首要研究终点是ORR。次要研究终点包括DOR、PFS、OS和安全性。中位随访时间是12.6个月。ORR为32，其中2个病人达到CR，18个病人达到PR。中位持续缓解时间（DOR）是没有达到的。75%的患者对药物有反应，其中95%的持续缓解时间DOR≥6 mo。中位PFS是4.1个月，12个月的PFS率为41%。中位OS没有达到，12个月的OS为76%。 11%出现3-4度治疗相关不良反应，包括贫血、血小板减少、腹泻、肠梗阻、关节炎、昏厥、肺炎、血管炎。在治疗MSI-H的经过1线及以上治疗进展后的结直肠癌患者时，Pembrolizumab能够提供安全的持续性的抗肿瘤活性。

二

EPOC1503研究（SCOOP研究）：多中心I / II期试验BBI608联合pembrolizumab治疗的转移性结直肠癌患者（摘要号3530）

本研究调查阻断STAT3磷酸化并下调WNT / b-catenin信号转导的BBI608与pembrolizumab联合治疗mCRC的疗效和安全性。 ASCO GI已经报道该研究的一期试验结果。

II期试验由队列A（MSI-H）10例患者和队列B（非 - MSI-H）37例患者。主要资格标准是mCRC没有回应或不能接受标准的化疗。主要终点是ORR。截至10月，分别对队列A的3例患者以及队列B的25例患者进行评估。发现队列A中的3名患者中有2名为PR。在队列B中12名患有右侧结肠的患者中，1名患者为PR，CEA水平显着下降，2名患者表现出超过16周的持续稳定疾病。治疗前的免疫组织化学证实部分响应患者的肿瘤样品中PD-L1，CD8和MHC-I的高表达。目前没有发生严重或意外的不良事件。结论：使用pembrolizumab的BBI608显示对MSI-H以及右侧原发性非MSI-H mCRC患者具有可接受毒性的初步疗效。

三

monalizumab 联合 durvalumab治疗微卫星稳定的结直肠癌（摘要号3540）

Monalizumab（IPH2201）是一种人源化IgG4抗体，其靶向CD94 / NKG2a以抑制NK细胞肿瘤的抑制性信号传导。这是首次在人体中进行的I 期剂量递增和扩展研究，用于评估monalizumab 联合 durvalumab治疗晚期实体瘤患者的疗效。纳入了55例转移性微卫星稳定的结肠直肠癌（MSS-CRC）患者，其中剂量递增组是15例，队列扩展组是40例。患者每4周接受一次1500mg durvalumab联合monalizumab，剂量逐渐增加。在剂量递增组，没有出现导致停药的治疗相关不良事件（TRAEs），没有3/4级TRAEs，没有DLT，也没有死亡; 没有达到MTD。 其中12名患者（80％）中观察到任何级别的TRAE; 最常见的是腹泻（n = 4）。 队列扩展组的安全性与剂量递增组类似：19名患者（48％）有任何等级TRAE，1名患者具有3/4等级TRAE（败血症）。在MSS-CRC扩展队列中有3例确诊PR和11例SD，包括3例肿瘤减少患者继续接受> 200天治疗; 16周DCR为24％. Monalizumab联合durvalumab首次在人体的剂量升级已经完成，证明了其安全性。 初步数据表明，该组合对于MSS-CRC患者是有希望的。

四

ENCORE 601：entinostat联合pembrolizumab治疗微卫星稳定转移性结直肠癌患者的II期研究（摘要号3557）

在迄今为止报道的研究中，在具有微卫星稳定（MSS）/错配修复熟练（pMMR）肿瘤的晚期/转移性CRC（mCRC）患者中，PD-1抑制剂未观察到客观反应。 大约95％的mCRC患者具有这种表型。 Entinostat（ENT）是口服的I类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过下调体内肿瘤微环境中的免疫抑制细胞类型来增强抗PD-1活性。 这个研究评估ENT PEMBRO在MSS / pMMR的CRC中的安全性和有效性。入选16名患者，之前均接受过4线治疗。中位随访时间为4.7个月。2名患者记录了伪进展（1名随后成为确诊的PR）。截至数据截止时，6位患者（1 PR，5 SD）仍在研究中（治疗18周的中位时间）。常见的（15％）治疗相关AE包括疲劳（37.5％），关节痛（18.8％）和碱性磷酸酶增加（18.8％）。在3名患者中观察到3/4级相关AE，并且由于继发于胆管炎的败血症和另一种因进展而在研究中发生了两次死亡。结论：ENT PEMBRO在一小部分MSS / pMMR CRC患者中表现出可接受的安全性和鼓励初步活性。

五

II期 AVETUX 研究：Avelumab 联合 cetuximab 以及FOLFOX一线治疗RAS/BRAF野生型的转移性的CRC患者（摘要号3561）

这是一项单臂探索性试验，共纳入43例患者接受mFOLFOX6和西妥昔单抗联合avelumab（AVE）（10mg / kg Q2W）。 主要终点是12个月无进展生存率。 次要终点是评估组织和连续ctDNA的反应率，耐受性和转化研究。观察到以下不良事件：9例患者19/5级3/4（CTC AE 4.03），包括中性粒细胞减少症（n = 11/4），恶心（n = 3）和感染（n = 3/1）， 主要与化疗相关，只有两项与AVE相关的3级AE。 15例患者中有7例（9例SAE（与AVE相关）），包括1例3级肝炎，其中4例感染/发热，1例腹泻和3例恶心（1例患者）。 尽管G3 / 4毒性和SAE的绝对率相对较高，但不良事件是可控的，并且对治疗可行性没有相关影响。 第一次输注AVE后第二天，两名患者发展为并发症，两者都是T细胞浸润最高的肿瘤。 IDMC根据这些安全性数据推荐试用续期。 最新的安全性和翻译数据和疗效结果将在会议上呈现。

六

结直肠癌患者原发灶和匹配转移灶之间错配修复状态的比较（摘要号3563）

在这项研究中分析了331名患者。 通过免疫组织化学检测了四种最常见的MMR蛋白MLH1，MSH2，MSH6和PMS2的表达。 当MMR状态在原发灶和转移灶之间不一致时，进行聚合酶链式反应（PCR）分析以检测微卫星不稳定性（MSI）。 结果：共纳入331例患者; 23例患者有dMMR原发肿瘤。 其中，17例（73.9％）和6例（26.1％）患者分别显示dMMR和pMMR转移性肿瘤。 其余308名患者显示pMMR原发肿瘤：观察到11例（3.6％）dMMR和297例（96.4％）pMMR转移性肿瘤。 对于原发灶和转移灶之间MMR状态不一致的患者，详细结果显示在表中，包括PCR结果。结论：我们的研究表明，mCRC患者原发性和匹配转移性肿瘤之间的错配修复状态存在显着差异。

七

1,057例MSI-H 肿瘤中MLH1，PMS2，MSH2和MSH6改变对TMB和PD-L1的影响（摘要号3572）

共纳入1057个MSI-H肿瘤，其中283例结肠直肠癌患者[CRC]; 449例子宫内膜癌换则会[EC];以及325例来自其他29个癌症类型的患者。在74％的肿瘤中出现高TMB（(≥ 17个突变）。和子宫内膜癌以及其他癌种相比，MSI-H的CRC有更高的TMB突变，分别为39对23和31 突变数。BRAF V600突变体与野生型MSI-H CRC（38.7与39 mt / MB）之间的TMB无差异。通常最常改变的MMR基因，MLH1和PMS2（72％和83％，CRC; 90％和95％，EC）。在CRC中，MSH2和MSH6在左侧MSI-H肿瘤中的改变更为频繁（45％比12％和67％比40％; p = 0.01）。 总体MSH2或MSH6改变与更高的TMB（分别为48.5和40 mt / MB）相比，MLH1或PMS2（两者均为27 mt / MB）

八

全面基因组分析（CGP）研究： MSI高和MSI稳定的结肠直肠癌（CRC）（摘要号3574）

该分析共纳入8,004名mCRC，其中，402名（5％）MSI-H和7,602名（95％）MSS。两组患者的年龄和性别分布没有差异。发现显着的GA差异：MSS mCRC具有更多KRAS，TP53和APC GA，而MSI-H mCRC具有更多BRAF，PIK3CA，BRCA2和ALK GA。正如预期的那样，GA在与遗传性CRC相关的4个基因中显着富集MSI-H肿瘤。另外，RNF43与MSI-H状态相关。 MSI-H样本中的中位TMB明显较高，其中96％以20突变/ Mb为特征，而仅有1％ MSS mCRC。。结论：MSI-H mCRC特征GAin RNF43，BRAF，PIK3CA，ALK和BRCA2以及接近通用高TMB，影响对靶向免疫疗法和免疫疗法的潜在应答。 MSS mCRC具有更多的KRAS和TP53 GA频率和较低的TMB。 GA在受体激酶如ERBB2和ALK中更常见于MSI-H mCRC中，但在两种类型中均存在，并代表治疗策略的另外潜在靶标。

九

FIRE-3研究：体细胞DNA突变，肿瘤突变负荷（TMB）和MSI状态：与转移性结直肠癌患者（pts）的有效性相关联（mCRC）的（摘要号3591 ）

通过下一代测序对肿瘤DNA进行分析以探索预后的分子标记。 生物标志物可评估的亚群（n =373）是ITT人群的代表。 治疗效果是在四重野生型（wt）群体（RAS，BRAF，AKT，PI3K）。

总体频率为：MSI-H的CRC为10例（ 2.7％ ）;BRAF突变的患者45例（12.1％）; RAS突变的患者122例（32.7％）; 四基因突变的患者是178例（47.7％）; TMB突变数>8的患者56例（15％）。 RAS，BRAF，MSI-h和四重态状态是预后因素。低频率RAS突变（RASmut，5％）显着延长，与具有较高RAS突变频率的患者相比较。结论：NGS分析揭示了不同的mCRCs亚群不同的预后。 MSI状态有预后影响，但TMB不可能验证为预后或预测标记。

十

结直肠癌转移性dMMR免疫治疗（COMMIT）研究：mFOLFOX6 /贝伐单抗联合化疗联合或不联合atezolizumab或atezolizumab单药治疗一线治疗缺失型DNA错配修复（dMMR）转移性结直肠癌患者的随机III期研究（摘要号3615）

患有转移性dMMR CRC的患者（N = 347）将被随机分配至3个队列（1：1：1）：mFOLFOX6 / bev; atezolizumab单药治疗;或mFOLFOX6 /bev加上atezolizumab。分层因素包括BRAF状态，转移和先前的CRC辅助治疗。主要目的是评估与mFOLFOX6 / bev相比，mFOLFOX6 / bev / atezolizumab和atezolizumab单药治疗的疗效。主要终点是研究调查人员评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存率，客观缓解率，安全性状况，手术转化率，疾病控制率，反应持续时间以及通过回顾性中央评估的PFS。探索性目标包括健康相关的生活质量。存档的肿瘤组织和血液样本将被收集用于相关研究。主要纳入标准为：转移性疾病无转移性结直肠癌转移;通过当地CLIA认证的IHC测定（MLH1 / MSH2 / MSH6 / PMS2）确定肿瘤为dMMR;存档的肿瘤组织用于中央确认dMMR状态的可用性;和每个RECIST可测量的疾病。

目前找药宝典在结直肠癌有2个临床在开展，如下：

☑全国多家三甲医院正在开展一项甲苯磺酸多纳非尼片治疗晚期结直肠癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究

甲苯磺酸多纳非尼片为国产药，与甲苯磺酸索拉非尼片（商品名：多吉美）一样，同为多靶点激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，多纳非尼和索拉非尼相比更稳定。现有数据显示，甲苯磺酸多纳非尼片耐受性良好，不良反应与索拉非尼，舒尼替尼等多靶点抗血管药物相似，如手足综合征，皮疹，腹泻，腹痛，蛋白尿和高血压等。

☑贝伐珠单抗生物类似物一线治疗转移性结直肠癌的多中心III期临床研究

目前贝伐单抗作为抗血管生成抑制剂，被FDA批准的关于结直肠癌的适应症有两点。一是与5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于转移性结直肠癌，一线或二线治疗。

二是与含氟嘧啶 - 伊立替康或氟嘧啶-奥沙利铂为基础的化疗联用，用于二线治疗转移性结肠直肠癌，这些患者之前一线接受过贝伐单抗治疗后进展。此次招募试验中的该药为贝伐单抗类似物，目前与化疗联合一线治疗晚期结直肠癌患者正在开展，有合适的患者朋友速速加入。