限制热量摄入的好处，是真不少。
仅我们写过的，就有减肥、逆转肥胖人群的2型糖尿病，以及抗衰老，而且这三项都是经过人体试验验证的。此外还有可能有抗癌功效。
要说这前三个功能，那还可以理解：摄入的热量少，就能减肥，减肥了就能改善血糖水平，看起来也会年轻一些。但是这抗癌的效果，它是怎么来的呢？
虽然有种抗癌疗法叫做“饿死癌细胞”，但那也是通过药物切断肿瘤的营养供应，而不是真的让人少吃。更何况，在抗癌的过程中，人体免疫系统也是需要消耗大量的能量的；吃进去的热量少了，免疫细胞哪儿来的力气抗癌呢，搞不好还有可能把免疫细胞饿死。
▲该图片由samuelfernandezrivera在Pixabay上发布
这种矛盾的现象，不仅出现在抗癌方面。之前就有科学家观察到，急性原发感染后出现的厌食反应，在特定的情况下可以促进动物存活[1，2]。
这些看上去反常的现象究竟是为啥呢？
来自美国国家过敏与传染性疾病研究院的Yasmine Belkaid团队，近日给了我们一个超神奇的解答。
他们发现，在热量限制期间，免疫细胞实际上也是抗不太住的。为了躲避热量限制带来的伤害，次级淋巴器官和外周血液中的记忆T细胞都纷纷迁移到骨髓里面去（回爷爷奶奶家蹭饭了），而骨髓为了帮助记忆T细胞保存实力，竟然生出大量的脂肪细胞，给记忆T细胞提供口粮（还是爷爷奶奶好啊）。
最厉害的是，别看这些记忆T细胞都进入骨髓躲灾荒去了，但是它们一点儿都没有对病原物和癌细胞放松警惕，一旦出现异常，它们仍会积极出动，而且战斗力比正常饮食条件下更强。
这项重要的研究成果今天发表在《细胞》杂志上[3]。
▲Yasmine Belkaid（图源：NIH）
咱们人类之所以能称霸生物圈，除了要感谢大脑之外，还得感谢免疫系统。如果没有免疫系统，人体就是个天然的培养基。
我们的免疫系统之所以强大，免疫记忆功不可没。这种免疫记忆依赖于记忆T细胞的长期存在感。记忆T细胞又分为中枢记忆T细胞、效应记忆T细胞和外周记忆T细胞，它们对全身的免疫监视功不可没[4，5]。此外，还有组织驻留记忆T细胞，它对于启动和放大局部免疫反应至关重要[6]。
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为了保证记忆T细胞的能量供应，人体把白色脂肪组织开辟为记忆T细胞的能量补给站[7]。但是，在食物缺乏或者长期热量限制期间，白色脂肪会大量减少。那记忆T细胞怎么办？这个问题我们等一等再回答。
Belkaid团队的研究人员注意到，之前有研究发现，在热量限制期间，虽然白色脂肪组织大量减少，但是却出现了一个反常的现象，骨髓里面的脂肪增加[8]。
按说这都饿瘦了，骨髓怎么还私下搞起能量小金库了呢？
这背后的原因，我猜你一定是猜到了。
骨髓是在给免疫细胞囤粮呢！
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为了证明这个猜想，研究人员给小鼠的食物供应量减少50%。连续一周下来，小鼠们都瘦了，体重减轻在10%-15%之间，脂肪含量也降低。这是在预料之中的。
再一看次级淋巴器官的免疫细胞含量，发现抗原特异性的CD8+T细胞，CD4+T细胞，调节T细胞，自然杀伤细胞和成熟B细胞的数量减少。连血液和脂肪组织也不例外。
不过，骨髓里面的抗原特异性的CD8+T细胞和CD4+T细胞的数量却增加了。而且这种增加似乎是记忆T细胞选择性的，因为调节T细胞、自然杀伤细胞、成熟B细胞和浆细胞的数量并没有增加。
而且研究人员还证实，这种一边减少，另一边增多的现象，不是有些其他地方的免疫细胞都死翘翘了，骨髓里面的繁殖多了导致的，而是一种重新分布。也就是说，细胞确实还是那些细胞，它们只是换了个地方。
不仅如此，与正常喂养的小鼠相比，热量限制小鼠的记忆T细胞即使进入骨髓，繁殖速率也是大幅降低（人家确实是在经历灾荒）。
这就说明，在能量供应减少的时候，记忆T细胞确实是跑到骨髓里面躲灾荒去了。
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那这就有个问题出现了：如何证明这些记忆T细胞不是当了逃兵了呢？
研究人员从两个方面证明进骨髓的记忆T细胞并不是逃兵。
首先，他们观察到，热量限制期间进入骨髓的记忆T细胞，虽然因为处于节能状态丧失了不少技能，但是迁移能力它一直保留着，只不过就是速度比之前慢了些。这就说明，它们不是打算在骨髓常住不走了，而是“身在骨髓，心系全身健康”。
其次，研究人员发现，如果在热量限制之前，免疫细胞对某种病原物或者癌细胞形成了免疫记忆；那么，即使在热量限制期间，身在骨髓的记忆T细胞还处于节能状态，只要相同的病原物再次入侵，癌细胞再次来袭，它们也能第一时间冲到战斗第一线，杀死癌细胞和入侵的病原物。而且，与正常饮食的小鼠相比，这些处在热量限制条件下的记忆T细胞保护作用更强。
也就是说，在热量限制期间回到骨髓的记忆T细胞，不仅不是逃兵，反而是保存防御实力，集聚更强大的防御能量。
▲记忆T细胞与骨髓之间的互动，以及记忆T细胞技能升级
正常情况下，文章写到这里就应该结束了，但是今天是个例外。
上面我们只介绍了记忆T细胞，实际上骨髓在记忆T细胞回家的过程中所做的一切，更是让人动容。接下来，我们就一起来看看。
研究人员首先确定，在热量限制的条件下，是糖皮质激素发出了撤离的信号。之前有研究发现，在热量限制之后，体内糖皮质激素的水平会增加[10]，出面保证能量的平衡。然而，糖皮质激素增多，会促进T细胞死亡[11]。这就相当于是强行赶T细胞走。
但是偌大一个人体，T细胞该去哪里呢？结果研究人员发现，在热量限制期间，骨髓里面的糖皮质激素水平反而降低（骨髓：孙儿们，快回来吧，家里是安全的
）。这是骨髓做的第一件事情。
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骨髓的反常表现，让研究人员意识到，需要深入研究骨髓的表现。紧接着，研究人员给热量限制期间的骨髓做了RNA测序，他们发现，骨髓为了迎接免疫细胞回家，直接发生了重编程。与正常喂养的小鼠相比，有3981个基因的表达升高，4173个基因的表达降低。
其中变化最显著的是，涉及脂肪生成的基因表达升高（给T细胞准备口粮），而参与B细胞发育的相关基因表达下调（自己亲生的儿子也顾不得了）。这是骨髓做的第二件事情。
此外，热量限制期间骨髓还有个反常的现象，红细胞数量增加。这又是为了什么呢？
原来成熟的红细胞会产生鞘氨醇-1-磷酸（S1P）[12]，这个鞘氨醇-1-磷酸对于T细胞的迁移非常重要[13]。这就相当于骨髓又给了T细胞回家的动力。这是骨髓做的第三件事情。
总的来说，骨髓在热量限制期间做的这三件事儿，让经历灾荒的记忆T细胞没有后顾之忧的进入骨髓，不仅在骨髓中保存了抵御外敌的有生力量，而且还让T细胞变得更强大。
这大概就是家的力量吧。
▲骨髓为记忆T细胞铺平回家之路
对于热量限制期间，免疫细胞和骨髓之间表现出的这种关系。Belkaid团队从进化的角度给出了一个引人深思的解释。
他们认为，大部分人能天天吃饱饭，其实也就是近100年的事情。实际上，在人类历史（或者动物史）上很长的一段时间内，都是出于饱一顿饿几顿的状态。在那种能量不足的条件下，T细胞和骨髓才进化出了这种近乎完美的协同关系，保存免疫记忆的火种。
说的简单点儿，“饱一顿饿几顿”或者热量限制或许才是支持记忆T细胞功能的最理想状态。
再说的简单点儿，当今大部分人类，你们都吃的太多了。
参考资料：
[1].Wang A, Huen S C, Luan H H, et al. Opposing Effects of Fasting Metabolism on Tissue Tolerance in Bacterial and Viral Inflammation[J]. Cell, , 166(6): 1512-1525.
[2].art B L. Biological Basis of the Behavior of Sick Animals[J]. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 1988, 12(2): 123-137.
[3].Nicholas Collins, Seong-Ji Han, et al. The Bone Marrow Protects and Optimizes Immunological Memory during Dietary Restriction[J]. Cell, , 178(5): 1088-1101.
[4].Gerlach C, Moseman E A, Loughhead S M, et al. The Chemokine Receptor CX3CR1 Defines Three Antigen-Experienced CD8 T Cell Subsets with Distinct Roles in Immune Surveillance and Homeostasis[J]. Immunity, , 45(6): 1270-1284.
[5].Sallusto F, Lenig D, Forster R, et al. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions.[J]. Nature, 1999, 401(6754): 708-712.
[6].Jameson S C, Masopust D. Understanding Subset Diversity in T Cell Memory[J]. Immunity, , 48(2): 214-226.
[7].Masopust D, Vezys V, Marzo A L, et al. Pillars Article: Preferential Localization of Effector Memory Cells in Nonlymphoid Tissue. Science. 2001. 291: 2413–2417[J]. Journal of Immunology, , 192(3): 845-849.
[8].Devlin M J, Cloutier A M, Thomas N A, et al. Caloric restriction leads to high marrow adiposity and low bone mass in growing mice[J]. Journal of Bone and Mineral Research, , 25(9): 2078-2088.
[9].Cawthorn W P, Scheller E L, Learman B S, et al. Bone Marrow Adipose Tissue Is an Endocrine Organ that Contributes to Increased Circulating Adiponectin during Caloric Restriction[J]. Cell Metabolism, , 20(2): 368-375.
[10].Cain D W, Cidlowski J A. Immune regulation by glucocorticoids[J]. Nature Reviews Immunology, , 17(4): 233-247.
[11].Fujita Y, Murakami M, Ogawa Y, et al. Leptin inhibits stress-induced apoptosis of T lymphocytes[J]. Clinical and Experimental Immunology, 2002, 128(1): 21-26.
[12].Hanel P, Andreani P, Graler M H, et al. Erythrocytes store and release sphingosine 1-phosphate in blood[J]. The FASEB Journal, , 21(4): 1202-1209.
[13].Cyster J G, Schwab S R. Sphingosine-1-Phosphate and Lymphocyte Egress from Lymphoid Organs[J]. Annual Review of Immunology, , 30(1): 69-94.
本文作者 | BioTalker
千万别吃太多了！科学家发现 热量限制饮食期间 记忆T细胞会进入骨髓「修炼」 抗癌抗感染...
