先简单了解AE-IPF概念及演变
上世纪90年代初，特发性肺纤维化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）的概念由日本学者Kondoh首先提出。经过多年的研究和认识，定义和诊断标准不断更新，如国际IPF临床研究网（IPFnet）发表了有关AE-IPF专题工作报告；美国ATS/ERS在IIP分类的更新指南中指出AE亦可发生于特发性非特异性间质性肺炎（iNSIP）、慢性过敏性肺炎（CHP）、结缔组织疾病（CTD）相关的纤维化间质性肺疾病（fILD）、，ATS/ERS/JRS/ALAT再次更新AE-IPF的概念和诊断标准……
近期，经过中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组、中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会近一年的讨论，形成了我国的共识：AE-IPF定义和诊断标准。
定义：IPF患者在短期内出现显著的急性呼吸功能恶化，主要特征为胸部HRCT在原来UIP背景上新出现了双肺弥漫性GGO和/或实变影。
诊断标准：
①既往或当前诊断IPF；②通常在1个月内发生的呼吸困难急性恶化或进展；③胸部HRCT表现为在原来网状阴影或蜂窝影等UIP表现背景上新出现的两肺弥漫GGO和/或实变影；④排除心衰或液体负荷过重
对新版AE-IPF共识的认识
大多数学者认为AE-IPF应该包括任何不能以心衰和液体负荷过重导致的双肺新增GGO和/或实变影的急性呼吸事件为特征的疾病，包括由感染、药物毒性、手术/操作史及误吸等因素导致。新诊断标准已经不再要求除外感染等潜在的触发因素。临床医生应该重视这些触发因素。
而对于糖皮质激素治疗AE-IPF，目前存在争议，尚无统一意见。
虽然国际国内的指南都在推荐酌情使用糖皮质激素。
起始剂量：口服泼尼松（1 mg/kg/d）或静滴甲强龙（ 500～1000mg/d、连用3天），然后根据病情和治疗反应，在4～8周逐步减至维持量。对激素有效患者，在数周到数月内缓慢减量，要密切随访，防止复发。
糖皮质激素的剂量效应
临床上通常将糖皮质激素的治疗剂量划分为小剂量、中剂量、大剂量、超大剂量和冲击治疗剂量。
小剂量（Low dose）：每日泼尼松7.5～15mg以下。中剂量（Moderate dose）：每日泼尼松15mg～30mg/日。大剂量（High dose）：泼尼松30mg～100mg/日（>0.5mg/kg/d）超大剂量：相当泼尼松＞100mg/日。冲击治疗剂量：相当于泼尼松≥500mg/日，多为甲泼尼松龙0.5～1g/日，连用3天。
（复习了很多文献后，发现大家在做临床研究时，对激素用量的对比分析往往不一定按照上述进行划分）
我将从下面几个方面阐述「大剂量激素冲击治疗AE-IPF无效」。
一、感染与AE-IPF的发病有关
研究发现：病毒或细菌感染可能导致AE发生或是AE-IPF的始发因素。
病毒、细菌、肺孢子菌等可以在IPF和慢性fILD病人肺部定植。AE-IPF患者BALF中的细菌负荷明显高于稳定期患者。在AE患者中，10～30%存在感染的证据。在肺纤维化急性加重动物模型中也发现病毒感染参与急性加重发生。
AE感染病因的流行病学资料显示：AE-IPF 多发生于冬季和春季。
对于病毒性肺炎
1、在AE-IPF患者痰和血清中发现多种病原体：
这是上海肺科医院李惠萍教授团队进行的一项研究
2、多种病毒发现在IPF患者体内定植或与AE发生有关：
> Hepatitis C Virus（丙肝病毒）：Two studies have suggested a positive association between HCV and IPF.
> Adenovirus（腺病毒）：Adenovirus infection may promote IPF development.
> Torque-Teno Virus（TTV）：TTV was the most frequently identified virus in a group of patients with IPF diagnosed with AE.
>Herpesviruses（疱疹病毒）: life-long latency in the host of IPF with the potential to reactivate makes them attractive candidates for a viral.
> Epstein Barr virus（EBV）：
> Herpes simplex virus（单纯性疱疹病毒，HSV-1）：
>Cytomegalovirus（CMV）
3、52例AE-IPF患者去世后，尸检病理显示隐匿性感染约占1/3，这个比例相当高：
这些感染包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、病毒、曲霉……既然AE-IPF和感染有很大关系，那么问题来了：肺部感染是否可以使用大剂量激素冲击治疗？
大家都很明确，普通细菌感染性肺炎和真菌感染是不适合使用激素冲击治疗的，而病毒性肺炎和肺孢子菌肺炎呢？
4、曹彬教授牵头在全国做的流行病学研究，发现和对照组相比，大剂量激素治疗增加H7N9病毒性肺炎死亡率：
4月至3月，在中国大陆的84个城市和16个省，对288例甲型流感（H7N9）病毒性肺炎患者进行了筛查。分组：大剂量皮质类固醇疗法（> 150毫克/天甲强龙或等效剂量激素） 中低剂量皮质类固醇（25～150毫克/甲强龙或等效剂量激素） 控制。
通过研究发现，相对于对照组而言，大剂量激素治疗在30天和60天的死亡率都明显要高，通过进一步的多因素分析，发现大剂量激素治疗是导致患者死亡的一个非常不利的危险因素。
5、这也是曹彬教授团队做的另外一项研究，同样发现大剂量激素治疗不能改善H1N1病毒性肺炎死亡率：
进行进一步的亚组分析后，发现低-中剂量激素治疗降低PaO2/FiO2<300mmHgH1N1病毒性肺炎死亡率：
6、一项国外的研究显示，激素治疗增加中东呼吸综合征（MERS-CoV）冠状病毒重症肺炎患者死亡率，延长了住院时间：
对于病毒性肺炎，我们通过前面的文献分析可以发现，大剂量激素治疗对病毒性肺炎的预后是不利的。
对于PCP（肺孢子菌肺炎）
1、大剂量激素可增加HIV阴性PCP患者死亡率：
这项研究纳入了139例HIV阴性的PCP患者，高剂量激素（≥ 1mg/kg/day）的泼尼松或者是等效剂量的研究。
我们发现，到这组严重的PCP患者中，大剂量激素就明显的增加了死亡率，并且，经过多因素的分析，发现「高剂量激素」就是对预后非常不利的一个影响因素。
2、有指南不推荐常规使用糖皮质激素治疗呼吸衰竭的PCP非-HIV感染血液病患者：
3、早期激素治疗并非有利于非-HIV成人PCP结局：
这篇文献是梅奥做的一项回顾性研究，在323例HIV阴性的PCP患者中，通过研究发现，在早期使用激素和不使用激素这两组患者之间，死亡率、住院时间、入住ICU以及患者对机械通气的需求方面是没有差异的。
所以，这几个方面都支持PCP或病毒性肺炎大剂量激素治疗不利于预后。另外方面，大剂量激素对ARDS的生存有什么样的影响？
二、AE-IPF发病原因与ALI/ARDS类似，目前研究不支持大剂量激素冲击治疗ARDS
1、大剂量激素治疗不利于ARDS患者生存：
这是日本发表的一个研究。我们看这张生存曲线图就可以发现，「高剂量冲击治疗」的这部分患者在激素冲击治疗后，生存明显要比没有使用激素这部分患者差。
2、大剂量激素治疗不影响ARDS患者结局：
还有另外一项非常好的研究，是1987年发在新英格兰医学杂志上面的一篇文献，是一个前瞻性的随机双盲安慰剂对照研究。
从激素冲击治疗组和安慰剂组的结果来看，大剂量激素治疗不影响ARDS患者结局。
3、起始大剂量甲强龙、然后逐渐减量治疗方案增加ARDS患者死亡率和机械通气的依赖时间：
4、低剂量激素可以降低ALI/ARDS/重症肺炎患者全因死亡率：
我们注意到，剂量为≤2 mg/kg/d（不同的研究可以自己定义激素属于大剂量还是小剂量），得出的结论是，「非冲击剂量的激素」可能会有利于ARDS的预后。
5、另外一篇文献和它的结果类似：低剂量激素使用同ALI/ARDS死亡率改善有关，且不增加副作用：
由这些文献分析可以得出，在ARDS的方面，大剂量激素冲击治疗是无效的。
三、AE-IPF主要病理学表现（DAD、UIP型），支持大剂量激素冲击治疗可能无效
1、AE-IPF肺组织病理学改变：病理的主要特征是UIP、DAD：
2、AE-IPF尸检病理显示不仅仅DAD和UIP改变，而是存在多种情况：
在52例患者的尸检中，我们看到，AE-IPF患者病理组织学同时存在其他多种病理情况，如肺泡出血、机化性肺炎、肺栓塞、肺癌甚至感染。
3、AE-IPF肺组织病理学改变支持大剂量激素治疗无效：
所以从病理的角度来说，大剂量激素冲击治疗到底有没有效？
在UIP或DAD情况下，激素治疗是无效的。在AE-IPF的患者中，OP和肺泡出血都可以存在，但这种情况下，可能并不一定需要这么高强度的激素冲击治疗，因为它只是一个伴随的病变，并非最主要的病变。而毫无疑问，肺癌、肺栓塞或者是感染这些情况使用激素冲击治疗肯定是不利于患者的。所以，从组织学的角度来说，大剂量激素冲击治疗也是无效的。
四、临床研究未见大剂量激素冲击治疗AE-IPF有效的证据报道
1、ATS/ERS指南推荐大剂量冲击激素治疗AE-IPF证据仅为少数的系列病例报道：
并没有大剂量激素冲击治疗的回顾性或前瞻性的研究，对于多数AE-IPF患者弱推荐使用激素治疗，但可能在少数患者中使用不合理！并且，指南对激素剂量、疗程也未做相关具体推荐、规定。
2、大剂量激素冲击治疗AE-IPF患者相对无效：
这是7例AE-APF激素治疗患者，其中有4例经过了大剂量激素治疗，预后是怎么样的？——全部死亡。
3、甲强龙冲击后，大剂量泼尼松可改善AE-IIP患者预后：
持正方观点的陈娟教授也分享了这篇文献。我仔细去读了一下，文献是说：「在这些患者中，首先进行激素冲击治疗后，再使用泼尼松龙（剂量≥0.6 mg/kg）」，我认为这是指随后的大剂量泼尼松龙能够改善IIP或者是APF患者预后，而并非是「大剂量激素的冲击治疗」。
4、小样本回顾性研究显示大剂量激素冲击治疗联合免疫抑制剂较单独使用激素可改善AE-IPF患者生存：
研究都将大剂量冲击治疗作为基础，是根据「有免疫抑制剂」和「没有免疫抑制剂」去对比分析预后（得出结论是加了免疫抑制剂可能会更有利于预后），而不是对比「大剂量冲击治疗」和「不大剂量冲击治疗」。
五、AE-IPF虽然经大剂量激素冲击治疗，但预后非常差、死亡率极高
目前在临床上，我们碰到严重的AE-IPF时，大家可能都会采用激素去冲击治疗，但是我们由这么多文献分析下来以后，可见患者的预后还是非常糟糕、死亡率极高。
据报道，AE-IPF中位生存期才3～4个月，AE发生以后住院期间的死亡率可达55～80%，近90%的AE-IPF患者需要入ICU治疗；而初次发生AE-IPF以后存活的这些患者，它的半年死亡率高达90%以上！
从预后这方面，我们就可以反证了：大剂量激素冲击治疗是没有效的。
最后进行小结
在AE-IPF激素治疗的问题上，我们是不反对使用激素，但对于是否使用大剂量激素冲击治疗，我们通过这么多文献分析，我们认为是冲击治疗可能是无效的，当然这还要有待后面进一步的研究。
专家介绍
曹孟淑
医学博士、主任医师、副教授、硕士研究生导师；南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科后备人才；中华医学会呼吸病学分会青年委员会委员、中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组委员、中国康复医学会呼吸康复委员会委员、中国医师协会呼吸医师分会人才工作委员会委员 等。
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《陈娟：AE-IPF需要大剂量糖皮质激素冲击治疗（正方观点）｜学术PK》
本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版。感谢曹孟淑老师的审阅！
内容整理自CACP ，《呼吸界》曾进行现场直播，视频请戳：
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