在Allison和Honjo的诺贝尔奖成果的基础上，免疫疗法极大地改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗前景。在近3年内，免疫治疗飞速发展，从二线治疗到一线治疗，从晚期到局部晚期NSCLC患者治疗，从单药治疗到联合治疗。免疫治疗已然成为NSCLC一线治疗中有竞争力的治疗方案之一。5月李扬秋、吴一龙教授在《The Lancet Oncology》发表了一篇述评，阐述了对免疫联合化疗治疗NSCLC的第二波浪潮的看法。
临床试验概览
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一项随机、双盲、Ⅲ期研究KEYNOTE-189（NCT02578680）：在既往未接受化疗（初治）的晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中展开，评估帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂）相对于单纯化疗的疗效和安全性。研究共入组616例患者，以2:1的比例随机进入帕博利珠单抗组和单纯化疗组。研究的主要终点为患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
一项随机、双盲、Ⅲ期研究KEYNOTE-407（NCT02775435）：在既往未接受化疗（初治）的转移性鳞状NSCLC患者中展开，评估帕博利珠单抗联合化疗（nab-紫杉醇/紫杉醇+卡铂）相对于单纯化疗的疗效和安全性。研究共纳入559例患者，以1:1的比例随机进入帕博利珠单抗组和单纯化疗组。研究的主要终点为患者的PFS和OS。
一项多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期研究IMpower131（NCT02367794）：在既往未接受化疗（初治）的IV期鳞状NSCLC患者中展开，评估阿特珠单抗（atezolizumab）联合化疗（nab-紫杉醇/紫杉醇+卡铂）相对于单纯化疗的疗效和安全性。研究共纳入1021例患者。研究的主要终点为患者的PFS和OS。
一项多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期研究IMpower130（NCT02367781）：在既往未接受化疗（初治）的Ⅳ期非鳞状NSCLC患者中展开，评估阿特珠单抗联合化疗（nab-紫杉醇+卡铂）相对于单纯化疗的疗效和安全性。研究共入组723例患者，以2:1的比例随机进阿特珠单抗组和单纯化疗组。研究的主要终点为患者的PFS和OS。
一项多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期研究IMpower132（NCT02657434）：在既往未接受化疗（初治）的IV非鳞状NSCLC患者中展开，评估阿特珠单抗联合化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂）相对于单纯化疗的疗效和安全性。研究共入组550例患者，以1:1的比例随机进入阿特珠单抗组和单纯化疗组。研究的主要终点为患者的PFS和OS。
一项多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床研究IMpower150（NCT02366143）：在既往未接受化疗（初治）的IV期或复发性非鳞状NSCLC患者中开展。评估了阿特珠单抗联合化疗和贝伐珠单抗用于一线治疗的疗效和安全性。研究共入组1202例患者，以1:1:1的比例随机进入3个治疗组：A组（阿特珠单抗+紫杉醇+卡铂），B组（阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂），C组（贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂）。研究的主要终点为患者的PFS和OS。
Howard West团队在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上发表了Ⅲ期IMpower130研究的结果。阿特珠单抗组与单纯化疗组相比，中位总生存期（OS）（18.6m [95％CI 16.0-21.2] vs 13.9m [12.0-18.7]），无进展生存期（PFS）（7.0m [95％CI 6.2-7.3]vs 5.5m [4.4-5.9]）显著改善。总体而言，阿特珠单抗联合化疗（nab-紫杉醇+卡铂）是一种有效且安全的治疗方案，可能是治疗IV期非鳞状NSCLC的另一种选择。
值得注意的是，这些结果几乎与在公布结果的Ⅲ期试验KEYNOTE-189的结果一致。两项试验均显示无论有无PD-L1表达，PD-1（KEYNOTE-189）或PD-L1（IMpower130）抑制剂与培美曲塞（KEYNOTE-189）或nab-紫杉醇（IMpower130）双联化疗提高了OS和PFS，但在OS方面，似乎PD-L1高表达（> 50％）的患者比PD-L1低或无表达的患者受益更多。
据我们所知，IMpower 130是首个PD-L1抑制剂联合化疗在晚期NSCLC一线治疗中显示疗效的研究。尽管在IMpower150（表）的方案也被批准用于非鳞状NSCLC，但其方案中添加了抗血管生成药物。其次，IMpower130显示PD-L1抑制剂联合化疗方案可在不使用培美曲塞和皮质类固醇情况下使用（这可能会削弱免疫治疗在晚期NSCLC中的疗效）。除此之外，IMpower130提供了进一步证据：具有EGFR或ALK突变的晚期NSCLC患者无法从免疫检查点抑制剂中获益。
面临的挑战
①所有PD-1或PD-L1抑制剂的抗肿瘤作用是否相似。根据公布的数据（表），答案是否定的，因为OS不同。由于免疫检查点抑制剂联合化疗现已成为晚期NSCLC的标准治疗方法，因此一线治疗中的所有新试验均应选择联合方案作为对照组。对于新药的开发来说，需要直接比较两者的疗效，这将是一个巨大的挑战。
②如何更精确地选择目标人口。PD-L1可作为预测免疫治疗应答的生物标志物，但是，研究者们渐渐发现，肿瘤细胞中的PD-L1表达并不是直接的指示性生物标志物，而且在KEYNOTE-189和IMpower130中并不能预测对PD-1或PD-L1抑制剂的应答。在未来的研究中，PD-L1是否可用于指导免疫治疗药物的选择需要加以考虑。肿瘤突变负荷（TMB），尤其是循环肿瘤细胞中的肿瘤突变负荷，似乎是预后因素而不是预测生物标志物。因此，在这种情况下，生物标志物的综合鉴定显得至关重要。
③如何在临床实践中选择治疗方案。目前为止，还没有证据可用于指导少数可用方案的选择，或许需要开展不同PD-1/PD-L1抗体间头对头比较的临床研究。最后，基于ECOG1594和CTONG 1002的研究数据，第三代化疗药物的疗效类似，研究者们是否需要进一步探索PD-1或PD-L1抑制剂联合不同化疗方案的疗效？
