1、原发性肝癌（以下简称肝癌)与代谢障碍的关系
肝癌的发生发展与人体代谢障碍有着密切的关系，糖、脂质及蛋白质等代谢紊乱是肝癌发生的重要危险因素。日本学者报道，给2组实验鼠体表都涂上可诱发癌症的低浓度化学物质，1组实验鼠喂食高脂肪食物，另外1组实验鼠喂食普通食物，结果发现肥胖的实验鼠全都患上了肝癌，而另1组实验鼠则无一患肝癌。该研究小组在肝癌患者中也发现了类似的现象。中国台湾的一项大规模队列研究针对985 815例研究对象随访了，结果显示，糖尿病患者中肝癌的发病率比非糖尿病患者高，相对危险度（RR)值为4.75［95%可信区间（95%CI):3.96~5.70］，当校正了性别、年龄、高血压、血脂异常和痛风等混杂因素后，RR值为1.67 (95％CI:1.39~2.01)。乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化等是也导致肝癌的重要原因。研究发现糖尿病能与这些因素协同作用从而增加罹患肝癌的风险。在以肝癌患者为病例组，非肝癌患者为对照组的一项研究中，将病例组及对照组的乙型肝炎患者分为糖尿病和非糖尿病亚组进行分层分析，发现其比值比（OR）值为2.942(95％CI：1.116~8.046)，较糖尿病单独存在时对肝癌的影响大，表明糖尿病与乙型肝炎之间有协同作用。
当予以调节糖脂代谢的药物后，肝癌的发病率及病死率降低。Zhang等选取3个组群研究及4个病例对照研究，发现在糖尿病患者中肝癌的总体患病率约为3.40%（562/16 549），而使用了二甲双胍后的RR值为0.24。这可能与二甲双胍改善了糖尿病患者的糖脂代谢过程有关。从台湾的纵向健康保险数据库选取在2000-之间的71 824例HBV感染者作为样本，予以他汀类及二甲双胍治疗后分析数据显示，二甲双胍治疗组患肝癌的风险比（HR）值为0.97（95%CI：0.84~1.14），他汀类药物治疗组患肝癌的HR值为0.28 （95%CI：0.23~0.35）。若将2种药物联合使用，则肝癌的发生率降低更加明显。
因此，代谢紊乱会增加肝癌发生的风险，并与其他危险因素协同作用增加肝癌的发生率及病死率。目前亟需寻找通过改善人体内的代谢情况来降低肝癌风险的药物。多项研究发现，S腺苷蛋氨酸、二甲双胍、他汀类药物都具有这样的效果。
2、不同类型代谢药物预防及治疗肝癌的临床应用
2.1 S腺苷蛋氨酸
肝病患者的蛋氨酸代谢通路中往往存在着关键基因的异常表达，肝损伤在很大程度上影响了S腺苷蛋氨酸的合成及生物利用率。而S腺苷蛋氨酸可以起到保护肝脏的作用，降低脂肪性肝炎及肝癌的发生率及病死率。同时Meta分析数据也显示，S腺苷蛋氨酸对胆汁淤积性肝病也有着一定的作用。Oliva等在长期缺乏S腺苷蛋氨酸的小鼠模型中发现其肝脏更易受损伤，并发生自发的脂肪性肝炎及肝癌。通过外源性地给予S腺苷蛋氨酸，肝脏中Hepa1-6和E47/C34细胞的数目降低，死亡细胞的数目增加，并与S腺苷蛋氨酸的浓度呈一定的相关性。表明S腺苷蛋氨酸可以抑制细胞的增殖，促进肿瘤细胞凋亡坏死，从而降低肝损伤的发生，延长肝病患者的生存期，减少肝癌的发生。
2.2 二甲双胍
回顾性研究结果显示二甲双胍可预防糖尿病或慢性肝病患者罹患肝癌。Zhang等的研究数据显示2型糖尿病患者使用二甲双胍治疗后，罹患肝癌的风险降低，同时合并糖尿病的肝癌患者预后改善，病死率降低。Bosetti等调查研究发现糖尿病患者在使用二甲双胍后，肝癌的发生风险降低（OR=0.57, 95%CI:0.41~0.79）。而使用胰岛素、磺脲类及瑞格列奈的糖尿病患者肝癌发生风险却升高。这可能与二甲双胍增加胰岛素的敏感性有关。动物实验表明二甲双胍通过影响脂肪合成抑制二乙基亚硝胺诱导的肝癌发生，还可在体外诱导肝癌细胞凋亡。
2.3他汀类
调查数据显示，不论是在肝癌高发地区还是低发地区，他汀类药物可降低肝癌的发生风险。McGlynn等通过对英国临床实践研究数据库中1988-的数据进行巢式病例对照研究发现，使用他汀类药物的人群患肝癌的风险降低，其OR值为0.55（95%CI:0.45~0.69）。对于那些本身就合并糖尿病或其他慢性肝病的患者来说，他汀类药物的使用使他们获益更大。Shi等的Meta分析结果亦显示在使用了他汀类药物的人群中，肝癌的发生风险降低，其RR值为0.58（95%CI：0.51~0.67）。HBV或HCV感染可降低人体的免疫力，影响人体代谢过程，增加肝癌的患病机率。Butt等对合并HCV感染的患者调查发现，使用他汀类药物后，患者对病毒的持续应答增加，同时肝硬化及肝癌的发生率降低。临床研究还发现，对于已经接受了姑息性治疗如肝动脉化疗栓塞术及放化疗的肝癌患者，他汀类药物治疗可以延长他们的生存期，而且如果在肝癌早期就给予治疗，可以大大降低肝癌的病死率，这为他汀类药物作为肝癌的新辅助疗法提供了证据支持。
众多调查研究均显示，S腺苷蛋氨酸、二甲双胍、他汀类药物可在临床上应用于肝癌的预防及治疗，或作为一种辅助用药来减少肝癌的转移复发率，延长肝癌患者的生存期，改善生存质量。
3、各类代谢药物在预防及治疗肝癌中的作用机制
3.1 S腺苷蛋氨酸
蛋氨酸腺苷转移酶（methionine adenosyltransferase,MAT）是细胞中一种催化S腺苷蛋氨酸合成的酶，由MAT1A和MAT2A 2种基因编码。MAT1A可以促进S腺苷蛋氨酸的生物合成，而MAT2A则相反。肝脏中的S腺苷蛋氨酸水平可以影响MAT的表达，而MAT的表达又可以影响肝癌细胞的生长以及DNA的合成。在肝癌组织中，MAT的表达由MAT1A转化为MAT2A，S腺苷蛋氨酸因过度消耗而减少，导致DNA甲基化降低，同时还影响DNA损伤修复，增加基因组的不稳定性及聚胺合成，上调RAS/ERK、IKK/NF-κB、PI3K/AKT、LKB1/AMPK等通路，以及c-Myc等原癌基因的过度表达等。S腺苷蛋氨酸作为甲基供体，参与生物体中的许多甲基化反应，可以抑制细胞内的脱甲基酶活性。外源性的给予S腺苷蛋氨酸可以改变生物体内的上述过程，同时，它可通过DNA的甲基化有效促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF)-C的甲基化，从而降低VEGF-C的表达，抑制肿瘤生长。
Wnt/β连环蛋白是肝癌发生机制中的一条重要的信号通路，其异常表达会导致细胞的异常增殖。在肝癌组织中，Wnt通路中的抗原递呈细胞、轴蛋白或β连环蛋白等会发生突变从而导致该通路的异常表达。有研究［18］发现在肝癌组织中增加MAT1A的表达能升高S腺苷蛋氨酸水平，而降低β连环蛋白的水平。在给予S腺苷蛋氨酸后可抑制β连环蛋白的活化，加速降解。
在许多肿瘤细胞中，泛素缀合酶9、Bcl-2及MAT2A的表达上调，参与细胞中的类泛素化过程，通过Bcl-2途径抑制细胞的凋亡，在肝癌细胞中也是如此。MAT2A编码的MATⅡ同工酶的催化亚基MATα2可影响S腺苷蛋氨酸的合成。在细胞中，泛素缀合酶9可以维持MATα2的稳定性，促进MATα2与Bcl-2启动子结合并激活其转录，同时也有助于MATα2直接与Bcl-2作用增加蛋白的稳定性。而外源性地给予S腺苷蛋氨酸可以降低肝癌细胞中泛素缀合酶9和MAT2A的表达，促进细胞凋亡。
S腺苷蛋氨酸还能通过促进某些特定基因如GADD45-β的表达而激活DNA损伤修复通路。研究发现肝癌组织中缺乏GADD45-β的表达，其水平与肿瘤的恶性程度密切相关，并与突变的p53呈负相关。在HepG2中S腺苷蛋氨酸能够通过增加NF-κB启动子的活性而促进GADD45-β的表达，且与浓度呈正相关。
S腺苷蛋氨酸可通过以下几方面来抑制肝癌的发生发展：(1）通过影响体内MAT的表达改变甲基化过程；(2）Wnt/β连环蛋白信号通路的异常表达；(3）降低肝癌细胞中的类泛素化；(4）促进某些特定基因的表达而激活DNA损伤修复。
3.2 二甲双胍
二甲双胍通过以下2种机制作用于mTOR信号通路:(1）抑制线粒体氧化磷酸化，激活AMPK，从而抑制mTOR信号通路。AMPK通路在调节糖、脂质及胆固醇代谢中有着重要作用。二甲双胍可通过该通路降低肝脏的糖代谢产物，同时减少蛋白质的合成以及细胞的增殖。近期研究提出二甲双胍通过影响AMPK通路来降低肿瘤发生的风险，而二甲双胍影响AMPK通路则主要是通过阻断线粒体呼吸来实现的。它可以抑制复合体Ⅰ并降低ATP的合成，引起AMP∶ATP升高，从而减少细胞的增殖。二甲双胍通过激活AMPK抑制mTOR信号，降低下游感受器的表达，从而抑制总体的蛋白质合成和增殖。(2）降糖后抑制胰岛素生长因子受体表达，在胰岛素敏感肿瘤患者体内阻碍下游的mTOR信号通路活化。2型糖尿病多伴有高胰岛素血症，高胰岛素血症可通过上调某些生长因子促进肝癌的发生发展。胰岛素-胰岛素样生长因子(insulinlike growth factor,IGF)轴是由配体胰岛素、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ，具有调节功能的IGF结合蛋白(IGF binding protein,IGFBP)1~6和IGFBP相关蛋白，胰岛素受体(insulin receptor,IR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)以及受体后信号转导通路组成的具有调控细胞代谢、增殖、分化、凋亡等多种功能的网络系统。高浓度胰岛素可激活IGF-IR，刺激IGF-I的合成，抑制IGFBP 1和IGFBP 2的表达，导致组织中具有生物活性的IGF-Ⅰ水平增高。体外实验、动物实验和流行病学研究表明，高浓度胰岛素和IGF通过胰岛素-IGF轴促进癌症的发展。二甲双胍可抑制肝脏中关键的糖代谢基因的转录，激活肌肉中糖的摄取，增加胰岛素的敏感性，降低血糖以及胰岛素水平，并降低PI3K通路中胰岛素/IGF-Ⅰ受体调节的激活，抑制肿瘤细胞的生长。
糖尿病患者因自身胰岛素抵抗导致的脂质代谢障碍使其体内的葡萄糖和脂肪酸不能被很好利用，脂蛋白合成出现障碍，最终大量甘油三酯和脂肪酸在肝细胞内堆积，游离脂肪酸可引起肝细胞内溶酶体失衡，释放组织蛋白酶B、半胱氨酸蛋白酶进入胞浆，还可诱导NF-κB依赖性肿瘤坏死因子α的表达，引起肝细胞损伤，形成非酒精性脂肪性肝病。研究显示肝癌组织中的胆固醇水平明显高于癌旁组织，而在一部分肝癌组织中存在一条特异性的胆固醇代谢通路，该途径在肝癌生长中发挥重要作用，而二甲双胍可以降低脂肪生成酶的表达及脂肪生成。
细胞周期的顺利进展在肿瘤细胞的增殖过程中起到关键作用，阻断该过程可以抑制肿瘤细胞的发生及发展，促进细胞的凋亡。Cheng等研究发现二甲双胍可抑制肝癌细胞的增殖，同时在G1或S期阻断细胞周期，继而激活细胞凋亡蛋白酶，降低抗凋亡因子livin基因的水平，促进肿瘤细胞凋亡。
肝星状细胞在肿瘤的微环境中有着很大的作用。研究发现将肝星状细胞与肝癌细胞共培养后能促进VEGF分泌并刺激人脐静脉血管内皮细胞的管腔形成。而二甲双胍则可抑制血管生成从而抑制肝癌细胞的生长。
此外，高血糖可以使体内产生大量自由基，同时可以诱导活性氧簇导致氧化应激，造成DNA的损伤和突变，从而诱发癌症。二甲双胍可通过降低外源性活性氧及相关DNA损伤的产物来发挥直接作用，通过上调微小RNA26的表达来促进细胞增殖、浸润及转移。
综上，二甲双胍发挥抗肿瘤作用可以通过以下几方面来实现：（1）抑制mTOR信号通路；（2）调节体内脂质代谢过程；（3）阻滞细胞周期促进细胞凋亡；（4）抑制血管生成；（5）降低外源性活性氧及相关DNA损伤产物。
3.3 他汀类
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加，促进血清胆固醇清除并使其水平降低。同时，他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少脂质的合成和分泌。
他汀类的抗肿瘤作用主要在于可以降低胆固醇及类异戊二烯的水平。多年的调查研究发现，它可以通过阻滞细胞周期，促进细胞的凋亡，影响分子通路等机制发挥抗肿瘤效应。他汀类可以在G1或S期通过抑制细胞周期蛋白、细胞周期素依赖性激酶等的表达及活化来阻滞细胞周期，从而抑制肝癌细胞的增殖。同时，他汀类还抑制G蛋白的异戊烯化。该蛋白是一种信号转换器，它的失活会改变正常的分子通路，从而减少细胞增殖，促进细胞的凋亡。研究发现，在分子水平上，他汀类可促进抗凋亡基因Bax的表达，并抑制原癌基因Bcl-2基因的表达。他汀类药物还可以通过抑制细胞黏附来促进细胞凋亡。通过抑制胆固醇的合成，他汀类药物可降低细胞膜的流动性并进一步影响细胞中的信号转导通路，同时还可以促进葡萄糖转运蛋白的构象变化。当胆固醇合成受到抑制时，其代谢产物法尼基焦磷酸和牛尨牛儿基牛尨牛儿基焦磷酸水平下降，从而抑制了Ras和Rho家族蛋白的活性，进而抑制下游的与细胞生长迁移相关的PI3K/Akt和ERK等信号通路。另外，他汀类药物还能改变三羟基三甲基二酸辅酶A还原酶的分布，抑制微囊蛋白1的磷酸化，这在肝癌的发生发展过程中也有着一定的作用。他汀类药物还可以抑制肝癌的转移扩散，研究发现在使用普伐他汀治疗的大鼠肝癌模型中，肝癌的肺部转移率明显降低，这可能与普伐他汀降低基质金属蛋白酶的活性有关。
辅酶Q是胆固醇合成通路的产物，是线粒体呼吸链的重要组成部分。此外，在线粒体之外的辅酶Q具有抗氧化的性能，在肿瘤发生的过程中含量增加。Acimovic等发现，在使用他汀类药物的小鼠中，辅酶Q（10）的水平降低了约60%，这可能与异戊二烯的有效性降低有关。
Myc的激活是肝癌发生过程中一个重要的步骤，其激活过程是通过磷酸化作用来调节的。Cao等发现，体外培养的人Huh-7和HepG2细胞以及Myc诱导的肝癌转基因小鼠的肿瘤的发生及生长可以被阿托伐他汀所抑制，这可能与阿托伐他汀抑制Myc的磷酸化使其失活、抑制Rac GTP酶有关。
硫氧化还原蛋白还原酶是一种含有硒的酶，近来发现它与肝癌的发生有关。通过对人肝活组织检查以及小鼠肝癌组织的研究分析发现, 使用阿托伐他汀4周后肝脏表达的TrxR1水平降低，但具体机制还有待于进一步研究。
综上，他汀类药物抑制肝癌发生主要通过以下几方面：(1）降低胆固醇及类异戊二烯的水平；(2）阻滞细胞周期促进细胞凋亡；(3）改变体内多条分子通路；(4）影响呼吸链中辅酶Q的表达；(5）抑制Myc的磷酸化及肝癌发生相关酶TrxR的表达。
4 、展望
肝癌的预防及治疗目前仍是一大研究热点，本文基于代谢紊乱与肝癌的关系对S腺苷蛋氨酸、二甲双胍及他汀类这3种可用于预防与治疗肝癌的药物作了一简单的论述。但需要更多的临床试验来进一步证实这几种药物的疗效。当然，还有许多药物（如中药）也可以用于肝癌的预防及治疗。随着新的生物技术的发展以及对肝癌发生机制的进一步认识，更多新的肝癌治疗药物将会被发现，这会是肝癌治疗领域的又一大新进展。
本文发表于《临床肝胆病杂志》第7期: 1413-1417.
