李健教授
消化道恶性肿瘤肠道菌群研究年度进展
陈米芬，沈琳，李健
作者单位：北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142
通信作者：李健，E-mail：oncogene@
摘要
【摘要】近几年来，随着对肠道菌群及其代谢产物功能的认识，肠道菌群的相关研究被广泛开展，科学家们迫切希望揭开这个被新定义的“器官”的神秘面纱。肠道菌群在人体的消化、吸收、代谢、炎症和免疫等各方面都有所作用，肠道稳态的维持对人体健康至关重要。越来越多的证据已表明，肠道菌群参与了多种肿瘤的发生发展，探索肠道菌群和肿瘤的关系为肿瘤预防与治疗提供了一个全新的思路。然而，肠道菌群易受多种因素包括饮食、环境等的影响，其结构往往处于动态平衡中，因此理解正常肠道菌群的组成和稳态的概念或许能帮助我们从差异中寻找共性，探索临床上可用于肿瘤早期诊断与治疗的特异性肠道菌群和代谢指标等。
近年来，关于肠道菌群与恶性肿瘤的相关性研究成为热点，大量的体外实验、动物实验和人体试验研究已表明，人类微生物在癌症发生中的作用，人类微生物与环境和遗传易感性一起在致病性上构成一种三角互作的关系。与此同时，肠道菌被发现与免疫检查点抑制剂的疗效呈现一定相关性，而对肠道菌群进行调节可能提高免疫治疗的疗效[1-2]。然而，人类微生物的组成是复杂的、异质的，在不同瘤种、不同种族中肠道菌群更是存在明显差异。本文对发表的肠道菌群研究文献进行梳理，特针对不同瘤种、不同地域人群肠道菌群的差异进行探讨。
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不同地域/种族的肠道菌群特征
1.1 西方化人群肠道菌群的组成 种族和地理已经被证明是导致全球不同人类肠道菌群组成差异的最大原因，Dehingia等[3]近期报道了种族如何影响微生物结构，并进一步证实了种族特异性的微生物特征。肠道菌群的组成在不同的种族间存在差异，拟杆菌属（Bacteroides）在西方人群中丰度更高，而普氏菌属（Prevotella）在非西方人群中丰度更高。最近，Tett等[4]通过对来自木乃伊的古代粪便样本的分析，进一步证实了西方化导致普氏杆菌的丢失。该研究还发现普氏杆菌由4个不同的支系组成，这4个支系在非西方人群中共同出现的频率更高。
为了解遗传和非遗传因素对肠道菌群的影响程度，Scepanovic等[5]对858名西欧志愿者的粪便样本进行了16S rRNA基因测序分析，由此确定了11个影响微生物多样性的人口统计学和临床环境因素，其中年龄和血丙氨酸转氨酶水平相关性最强。相反，遗传因素的影响几乎可以忽略。此外，还发现厚壁菌门是大多数个体的优势门（91.8%）。
西班牙裔人口在美国人口中所占的比例越来越大，特殊的社会和种族背景可能会对他们的菌群分布产生一定的影响。Kaplan等[6]报告了对1674名西班牙裔社区居民的横断面分析，发现拟杆菌属是西班牙裔美国人中最丰富的属。此外，还发现，在生命早期的迁移和在美国大陆居住的时间长短影响肠道菌群的组成。普氏菌属和拟杆菌属的比值随着移居美国大陆时年龄的增加而增加，而美国出生的人普氏菌属和拟杆菌属的比值最低，这可能与不同的饮食模式有关。此外，早期移居美国的人的细菌多样性似乎低于出生在美国本土或成年后移居美国的人，这表明早期移居对细菌多样性的影响。
1.2 非西方化人群肠道菌群的组成 关于中国人群肠道菌群的研究报道较少，我国学者有关中国健康人群肠道菌群结构特征的研究首次发表于，通过对来自9个省份与自治区、7个民族的20个健康年轻人群的314名居民粪便进行16SrRNA测序，发现厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门和放线菌门是4种最主要的细菌门，其中，来自厚壁菌门的考拉杆菌属（Phascolarcto bacterium）在人群中丰度最高。包括考拉杆菌属、拟杆菌属、氏菌属、粪杆菌属等（Phascolarcto bacterium, Bacteroides, Roseburia, Faecalibacterium）在内的9个主要的菌属被发现存在于所有人群中，几乎占全部测序序列的一半，全部9个菌属均与短链脂肪酸的产生有关，被定义为“肠道菌群的功能性核心类群”[7]。
既往关于肠道菌群的研究对非洲肠道菌群的研究较少。Hansen等[8]通过比较坦桑尼亚和博茨瓦纳农村人口与传统的狩猎采集、游牧和农业游牧的生存方式人群的微生物组成，揭示了非洲人口的菌群多样性。普氏菌科和瘤胃菌科（Prevotellaceae and Ruminococcaceae）是非洲人最常见的两个科，而拟杆菌科和瘤胃菌科（Bacteroidaceae and Ruminococcaceae）是美国进行对照研究中最常见的两个科。与坦桑尼亚相比，在经济相对发达的博茨瓦纳发现了更多的拟杆菌属和提高的工业化合物代谢途径。在不同的生存方式人群中，采猎者的肠道微生物组成不同于游牧者和农业游牧者，而后两者则更为相似。与先前的研究结果一致，在非洲人口中也观察到了α多样性和β多样性之间的负相关。
为了更好地理解非洲人群肠道微生物组成，Brewster[9]分析得出，非洲的狩猎采集和农业人口的肠道微生物比西方人群拥有更高的α多样性，表明工业化是以人类肠道微生物的多样性为代价的。然而，目前对非洲人群肠道菌群组成的认识受限于特定的亚群，明显缺乏代表性，距离实现对全球人类肠道菌群的全面了解仍有很大差距。
1.3 西方化与非西方化人群肠道菌群组成差异的原因 从上述研究结果看到，不同地域或种族人群的肠道菌群构成比存在较大差异，拟杆菌属与普氏菌属是西方与非西方国家人群主要的常见菌属。造成这种肠道微生物结构差异的机制复杂多样，西方化和工业化与社会经济条件的改善、抗生素的使用、卫生条件的改善、剖腹产、动物脂肪和蛋白质摄入量的增加以及饮食中微生物可利用碳水化合物摄入量的减少相关，均可能导致人群微生物结构的改变[10]。
1.4 人类肠道菌群的扩展 近期,计算方法的发展使得从宏基因组数据集重建细菌基因组成为可能。伴随着宏基因组测序技术的发展，数以千计的未培养的候选肠道细菌物种被识别，极大地扩展了已知的系统发育多样性并提高了非西方人口菌群样本的分类水平。Pasolli等[11]通过分析来自32个国家不同身体部位的样本的宏基因组组合，发现了超过15万个微生物基因组，涵盖4930个物种，由此更新了公共数据库中77%的基因组，并使肠道宏基因组的可适配性提高了87%。Nayfach等[12]从3810个粪便宏基因组中重建了60664个原核生物基因组，并定义了2058个新识别的物种水平的操作分类单元（OTUs），使之前已知的已测序的肠道细菌的系统发育多样性增加了50%。Almeida等[13]从11,850个人类肠道微生物组中重建了92,143个基因组的宏基因组组装，鉴定出1,952个未培养的候选菌种。该研究还发现，当使用累积曲线来分析每个大陆未分类的宏基因组组装的基因组数量时，来自欧洲和北美洲的样本几乎饱和。相反，在北美洲和欧洲以外的样本中，新的未培养物种仍然以一致的速度被检测到。以上3项研究有助于更好地利用宏基因组技术开展肠道菌群研究，也指出了一个相同的问题，即非西方化人群的肠道微生物在新发现的物种中占很大比重，表明当前的研究可能低估了非西方化人群肠道微生物的多样性，未来宏基因组学研究应该更加关注这些人群。
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不同肿瘤类型的肠道微生物特征（表1）
2.1 胰腺癌 近年来，微生物被发现在胰腺癌的发生、发展和治疗中起作用，发表的两篇综述对与胰腺癌相关的微生物进行了总结。首先，牙周病被认为是胰腺癌的危险因素之一，以牙龈卟啉单胞菌，长型奈瑟菌和链球菌（Porphyromonas gingivalis, Neisseria elongate and Streptococcus mitis）为代表的一些口腔细菌可能参与了胰腺癌的发病；其次，幽门螺杆菌也是一个可能的致病菌，虽然相关研究结果不一；第三，研究发现胰腺的细菌也发生了变化，出现了变形杆菌门、拟杆菌门和厚壁菌门的富集；此外，念珠菌等真菌和肝炎病毒也被发现参与了胰腺癌的发生发展[15-16]。最近，Dambuza, I. M.和G. D. Brown发现马拉色菌在胰腺癌中大量存在，并通过甘露糖结合凝集素（MBL）促进胰腺癌的发展[16]。
为了探讨微生物的多样性和组成对胰腺癌预后的影响，Riquelme等[17]对比了胰腺癌短期生存（STS）和长期生存（LTS）病人的肠道微生物特征，发现与STS病人相比，LTS病人的微生物多样性更高，而且糖多孢菌、假黄单胞菌、链霉菌和克劳氏芽孢杆菌（Saccharopolyspora, Pseudoxanthomonas, Streptomyce and Bacillus Clausii）等菌属的丰度增加，这种特征被证明是一种正性的预后指标。此外，他们还通过小鼠粪便菌群移植实验进一步验证了不同菌群组成对STS和LTS病人预后的影响。
2.2 肝细胞癌 HBV感染是肝细胞癌（HCC）的主要危险因素，多数肝细胞癌是通过肝炎和肝硬化发展而来的。临床前研究发现肠道菌群通过肠道菌群-肝轴促进HCC的发生发展。为明确肠道菌群在肝癌发生中的作用，Ponziani等[18]比较了伴或不伴HCC的肝硬化病人肠道菌群的组成差异。结果发现肝硬化病人的微生物多样性低于健康人，而是否合并HCC与微生物多样性无关。与健康人相比，肝硬化病人肠杆菌科和链球菌（Enterobacteriaceae and Streptococcus）的丰度更高，而艾克曼菌（Akkermansia）的丰度更低。此外，与未合并HCC的肝硬化病人相比，合并HCC的肝硬化病人拟杆菌和瘤胃球菌科（Bacteroides and Ruminococcaceae）的丰度增加，双歧杆菌（Bifidobacterium）的丰度减少。
与文献[18]的结果不同,Ren等[19]通过分析来自中国的粪便样本发现，尽管与健康人相比，肝硬化病人微生物多样性减少，肝癌病人的微生物多样性与肝硬化病人相比却是增加的。此外，与健康人相比，HCC病人中产丁酸盐的细菌数量减少，而产脂多糖（LPS）的细菌数量增加，后者可以介导炎症的发生。此外，在HCC病人中，放线菌门和包括吉米菌属和副拟杆菌属（Gemmiger and Parabacteroide）在内的13个菌属的丰度均高于肝硬化病人。
2.3胃癌 近年来，关于胃癌病人胃肠道菌群组成的研究较多。幽门螺杆菌感染在胃癌中的作用已经是明确的，美国一项大型回顾性队列研究发现，在检测到幽门螺杆菌感染后5年、和的累积癌症发病率分别为0.37%、0.5%和0.65%。值得注意的是，根除而不是治疗幽门螺杆菌有助于降低胃癌的风险[20]。除幽门螺旋杆菌外，其他微生物也与胃癌相关。Vinasco等[21]总结了包括链球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和乳球菌属（Streptococcus, Lactobacillus,Bifidobacterium and Lactococcus）在内的产乳酸细菌（LAB）在胃癌发生发展中的作用。在不同的基于培养或16s rRNA测序方法的研究中，高丰度的LAB均在胃癌病人中被检测到。提示类似乳酸杆菌（Lactobacillus）这样的LAB被认为是益生菌，但我们似乎应该重新思考并谨慎评估其在胃癌中的作用。
Chen等[22]进行研究，比较了癌组织和对应的癌旁组织的黏膜相关菌群组成差异。发现与癌旁组织相比，癌组织有更高的微生物丰富度和多样性。癌组织和癌旁组织的黏膜相关菌群均以变形杆菌门为主，口腔细菌包括消化链球菌属、链球菌和梭菌属（Peptostreptococcus, Streptococcus and Fusobacterium）等在癌组织中占主导地位，而在癌旁组织中沙雷氏菌属（Serratia）和以乳球菌和短乳杆菌（Lactococcus lactis and Lactobacillusbrevis）为代表的产乳酸菌则占主导地位。然而，该研究存在样本量较小的局限性。Liu等[23]对胃黏膜微生物群进行了一项较大规模的研究，观察到一些不同的结果。他们发现在瘤旁和肿瘤组织中微生物丰富度呈下降的趋势。与瘤旁和健康组织相比,肿瘤组织中产黑普氏菌，咽峡炎链球菌和痤疮丙酸杆菌（Prevotellamelaninogenica, Streptococcus anginosus and Propionibacterium acnes）而幽门螺旋杆菌，普氏菌和单形拟杆菌（H. pylori, Prevotella copri and Bacteroides uniformis）丰度下降，表明幽门螺杆菌可能只是始动致病因素而非持续存在[23]。这些差异的结果显示，对于中国胃癌菌群分析，仍需要扩大样本并进行分层分析。。
2.4食管癌 中国是世界范围内食道癌高发区，食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cellcarcinoma，ESCC）是食管癌的主要病理类型。通过比较67例来自中国的ESCC病人的肿瘤和瘤周组织的微生物组成，Shao等[24]发现相对瘤旁组织，肿瘤组织内存在更多的梭杆菌属（Fusobacterium）和更少的链球菌属（Streptococcus），梭杆菌属的丰度与食管癌分期正相关。肿瘤和瘤周组织的微生物多样性无显著差异。由于缺乏健康个体作为对照研究结果仅能代表食管癌病人的情况。
在过去的几十年里，食管腺癌（esophagealadenocarcin，EAC）的发病率不断上升，尤其是在西方国家。Barrett食管是食管癌前病变。为了确定微生物在食管腺癌发病机制中的作用，Snider等[25]研究了从Barrett食管向食管癌进展过程中微生物结构的转变。结果发现Barrett食管和健康对照组之间的微生物多样性没有显著差异，而EAC病人的微生物多样性有所下降。总的来说，在门水平上，与健康病人或低级别病变病人相比，高度不典型增生或EAC病人的变形菌门丰度较高，厚壁菌门丰度较低。在更详细的分类水平上，高度不典型增生或EAC病人中肠杆菌科和艾克曼菌（Enterobacteriaceae and Akkermansiamuciniphila）的丰度增加，而韦荣氏球菌属（Veillonella）的丰度减少。
2.5 结直肠癌（colorectalcancer, CRC）
2.5.1 病人肠道菌群组成 近期，Song等[26]和Wong等[27]先后综述了CRC病人肠道菌群的组成以及相关致癌机制，涉及代谢、基因组学和免疫等方面。发现与健康人相比，CRC病人菌群丰富度提高，但多样性降低。同时，在CRC病人中发现了较高丰度的致癌微生物，包括核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、大肠杆菌（, Escherichia coli）和一些口腔细菌和感染细菌，以及较低丰度的短链脂肪酸产生菌。然而，目前的研究多为小规模的回顾性研究，很难确定肠道菌群的改变究竟是CRC的原因还是结果，因此需要前瞻性研究来进一步明确肠道菌群改变与CRC癌变的关系。
2.5.2 肠道菌群的致癌机制 肠道菌群在CRC的作用机制尚不清楚。为了阐明肠道菌群与结直肠癌之间复杂的相互作用，Garrett[28]总结了几种细菌的可能致病机制，它们在结直肠癌中的作用已在一些临床前模型中得到证实。具核梭杆菌可分别通过黏附素FadA和Fap2结合到结直肠癌细胞表面的钙粘蛋白和抑制性免疫受体TIGIT （Ig和ITIM域蛋白T细胞免疫受体），继而激活致癌Wnt /β-catenin信号通路并抑制肿瘤浸润淋巴细胞和自然杀伤细胞的功能。此外，产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）与生物膜的形成和炎症的促进有关，而pks+大肠杆菌则通过基因毒素colibactin的产生介导DNA损伤。
Brennan等[30]对CRC中具核梭杆菌的类似机制进行了综述。他们综合评价了具核梭杆菌作为一种共生菌、感染菌和致癌性微生物的功能。此外，针对Komiya等[29]关于CRC中具核梭杆菌起源于口腔的研究结论，Brennan等[30]进一步指出，虽然具核梭菌属可以通过Fap2与CRC细胞表面过表达的糖基Gal-GalNa的特异性识别被招募到结直肠肿瘤中，然而，具核梭杆菌被发现在癌症早期就存在于肿瘤组织中，早于Gal-GalNAc过表达，因此在CRC中具核梭杆菌是否存在口腔起源，以及这种起源是如何和何时发生的都需要进一步的研究[30]。
空肠弯曲杆菌的感染还被发现与肠炎相关。为了探索空肠弯曲杆菌在CRC中的作用，He等[31]将从人类身上分离的空肠弯曲杆菌81-176植入GF ApcMin/+小鼠，研究结果发现空肠弯曲杆菌可通过细胞膨胀致死毒素（CDT）促进CRC, CDT是一种与DNA损伤相关的基因毒素。此外，还利用公共数据库进一步证实了空肠弯曲杆菌在CRC病人中富集[31]。
值得注意的是，除了特定的致癌性菌群外，近年来CRC中黏液侵袭性细菌生物膜的功能也被广泛研究。为了进一步明确细菌生物膜的致癌性，Tomkovich等[32]分别用CRC病人和健康人的生物膜阳性结肠黏膜和健康人的生物膜阴性结肠黏膜的匀浆建立了三种小鼠模型。结果表明, CRC病人和健康人的生物膜阳性结肠黏膜的匀浆诱导小鼠肿瘤发生,而健康人的生物膜阴性结肠黏膜的匀浆则没有，证实了细菌生物膜的致癌性，表明细菌生物膜的形成可能是从正常组织向肿瘤过渡的一个标志。进一步明确生物膜的细菌组成可以帮助我们更好地了解其在CRC中的具体功能[32]。
2.5.3 CRC不同解剖部位和疾病阶段的肠道菌群组成 远端和近端结肠癌在临床、病理和分子特征均存在差异，因此不同部位的微生物组成很有可能也存在差异。Saffarian等[33]分析了58例CRC病人的隐窝和黏膜的微生物结构，结果显示远端和近端结肠癌的微生物组成存在差异。右侧肿瘤的隐窝和黏膜中梭杆菌和脆弱拟杆菌（Fusobacterium andBacteroides fragilis）的丰度高于左侧肿瘤，而微单胞菌（Parvimonas micra）的丰度则低于左侧肿瘤。
结直肠癌的发展是一个缓慢的多步骤的过程，因此有必要了解肠道菌群在结直肠癌不同阶段的组成及致癌机制。Yachida等[34]收集了616例不同CRC分期病人的粪便样本，并对其宏基因组学和代谢组学进行了分析。结果发现CRC病人中肠道菌群的组成和代谢发生了动态变化，随着疾病的发展，菌群的变化呈现两种不同的模式。一方面，部分菌群的丰度在疾病从早期到晚期的进程中逐渐增加，包括具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、莫雷梭菌（Solobacterium moorei）、口腔消化性链球菌（Peptostreptococcus stomatis）、厌氧消化链球菌（Peptostreptococcus anaerobius）、微单胞菌等（, Parvimonas micra）。另一方面，一些菌群的丰度增强只在疾病早期（多发性腺瘤或黏膜内癌病人中）被观察到，包括极小阿托波氏菌（Atopobium parvulum）和龋齿放线菌（ Actinomyces odontolyticus）。此外，代谢物分析表明，支链氨基酸和苯丙氨酸以及胆汁酸包括脱氧胆酸（DCA）——一种可能会导致DNA损伤的代谢物，均在疾病的早期阶段显著增加。异戊酸，一种支链脂肪酸，随着疾病的进展逐渐增多。不过，此研究的所有发现还需要进一步的验证，以便更好的应用于临床。
2.5.4 不同菌群与CRC相关性研究的可重复性 为了明确不同队列和人群的研究得到的生物标志物的可重复性，Thomas等[35]和Wirbel等[36]在同时发表了两篇Meta分析，总结了CRC病人和健康人肠道菌群的不同宏基因组测序结果。他们分别发现了39种和29种与结直肠癌相关的微生物，其中包括梭杆菌（Fusobacterium）、梭菌（Solobacterium）、单胞菌（Parvimonas）、消化链球菌（Peptostreptococcus）和卟啉单胞菌（ Porphyromonas），这些细菌在之前的研究中已被发现与结直肠癌相关。此外，Thomas等发现CRC病人的菌群数量高于对照组，这可能是由于CRC病人口腔菌群扩增所致。在进一步的基因功能分析中，Thomas等发现糖异生、腐败和发酵途径与CRC病人相关，而水苏糖和淀粉降解途径与健康对照组相关。类似地，Wirbel等人发现CRC病人的蛋白和粘蛋白分解代谢相关基因增多，而碳水化合物降解相关基因减少，提示从富含碳水化合物的饮食转向富含氨基酸的饮食转变与CRC相关。通过对上文提到过的参与CRC进展的毒性因素和通路的分析，Wirbel等也证实了CRC病人中FadA（来源于具核梭杆菌）和pks（来源于pks+大肠杆菌）的富集，但与健康对照相比，CRC病人中bft（来源于产肠毒素脆弱拟杆菌）的表达没有显著差异。然而,他们发现CRC病人中显著增强的bai操纵子表达，bai操纵子可通过7α-脱羟基通路的激活导致次级胆汁酸的产生，这可能是富含脂肪和肉类饮食的结果。多胺一直被认为有致癌作用，Thomas等人进一步关注了三甲胺（TMA）和CRC之间的关系，他们发现CRC病人中胆碱TMA-裂解激活酶（cutD）的基因表达增强，这是一个参与TMA合成的基因，阐明了微生物在CRC胆碱代谢中的功能。这两项研究的目的都是为了实现异质性队列研究的可重复性，他们都成功地开发了一个可操作的模型来识别CRC中的特定微生物特征和代谢途径。还需要进一步的研究来识别CRC的微生物特征，以确定临床上可用于CRC的最佳预测指标。
3
总结
肠道菌群的研究越来越受到重视，其不仅与肿瘤的发生发展存在相关性，而且可能影响免疫治疗的疗效。而不同种族、不同地域的人群在肠道菌群构成方面被证实存在显著的差异，而即使是相同地域种族的病人，不同的原发肿瘤类型特别是消化道肿瘤亦会影响肠道菌群的构成。现有的研究仍存在检测技术、样本量、菌群分类标准、采样限制、回顾性研究等诸多限制与不足，特别是针对我国特发性的高发瘤种如胃腺癌、食管鳞癌、乙肝相关肝细胞癌尚缺乏大样本高质量的研究，同时亦缺乏中国病人接受免疫检查点抑制剂研究过程中肠道菌群对疗效的影响甚至干预研究，这些对改善中国消化道肿瘤病人的生存状况、提高病人生活质量均会有非常重要的临床意义。
表1.不同肿瘤类型的肠道微生物特征
胰腺癌
口腔细菌：牙龈卟啉单胞菌、长型奈瑟菌和链球菌（Porphyromonas gingivalis, Neisseria elongata and Streptococcus mitis）
幽门螺杆菌、变形杆菌门、拟杆菌门和厚壁菌门
真菌：马拉色菌和念球菌（Malassezia and Candida）
病毒：肝炎病毒
肝细胞癌
产生脂多糖（LPS）的细菌增多，产生丁酸盐的细菌减少
肠杆菌科和链球菌（Enterobacteriaceae and Streptococcus）增加，艾克曼菌（Akkermansia）减少（肝硬化病人）
胃癌
产乳酸菌（LAB）包括链球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和乳球菌（Streptococcus, Lactobacillus, Bifidobacterium and Lactococcus）增多
产黑普氏菌，咽峡炎链球菌和痤疮丙酸杆菌（Prevotella melaninogenica, Streptococcus anginosus and Propionibacterium acnes）增多，幽门螺旋杆菌，普氏菌和单形杆菌（H. pylori, Prevotella copri and Bacteroides uniformis）减少
食管癌
ESCC: 梭杆菌（Fusobacterium）增多，链球菌（Streptococcus） 减少（病人的肿瘤组织与非肿瘤组织相比）
EAC:变形菌门增多，厚壁菌门减少; 肠杆菌科和艾克曼菌（Enterobacteriaceae and Akkermansia muciniphila）增多，韦荣氏球菌属（Veillonella）减少
结直肠癌
具核梭杆菌、脆弱拟杆菌、大肠杆菌、梭菌、单胞菌、消化性链球菌和卟啉单胞菌（Fusobacterium nucleatum, Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Solobacterium, Parvimonas, Peptostreptococcus and Porphyromonas）增多
与左侧肿瘤相比，右侧肿瘤隐窝和黏膜中梭杆菌和脆弱拟杆菌（Fusobacterium and Bacteroides fragilis）增多，微单胞菌（Parvimonas micra）减少
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