作者：Walter
导 读：乳腺癌是危害女性健康的头号恶性肿瘤，其发病率高、病因不明、早期症状不清。，多项研究通过已全基因组关联分析（GWAS）寻找到150个乳腺癌相关的基因易感区段，但由于随机采样导致的抽样误差以及单核酸多态分子（SNP）之间复杂的连锁不平衡，GWAS定位到通常只是致病位点的相关区域，其结果具有一定复杂性和不准确性。
基于以上研究，剑桥大学的Alison Dunning课题组1月8日于Nature Genetics发表工作，分析了乳腺癌组织联合会（BCAC）中217,000多名受试者的基因组数据，通过精细定位技术（fine-mapping）在原先发现的150个易感基因区段中准确定义了191个风险基因，为临床癌症风险评估提供可靠依据，同时为乳腺癌发生机制的研究指明新的方向！
首先，研究者对样本进行基因分型，并使用多项式逻辑回归来识别每个易感区段中独立的乳腺癌关联信号，在每个信号中定义可信的因果变异（CCV）。通过联合关联分析与计算机基因组特征注释，结合贝叶斯方法和PAINTOR，研究者定义了205个具有可信因果变体的独立风险相关信号，并依据基因表达，染色质相互作用和功能注释将其进行排序。
研究流程总结图
在确定每个信号中潜在的因果变异后，研究者希望揭示其靶基因以及在DNA水平上的功能。其中，研究者发现与雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的特征变异，标记在ER阳性细胞上的开放活跃的基因调控区域，很大一部分与转录因子蛋白和调节因子的结合位点重叠。
另外，研究者还发现9种与ER阳性乳腺癌相关的重要靶基因编码蛋白质，这些蛋白产物在雌激素信号传导中发挥重要作用：CREBBP, EP300, ESR1, FOXI1, GATA3, MEF2B, MYC, NRIP1 和TCF7L2，其中CREBBP，EP300，ESR1，GATA3和MYC已被证明是癌症的驱动基因。
与ER阳性信号相反，研究者发现的ER阴性信号的基因组特征较少（这受限于样本数较少和可用的ChIP-Seq数据），但这同时也提示两种乳腺癌的发展具有共同分子机制。据此，研究者确定了35个ER阴性乳腺癌的靶基因，其中，CASP8和MDM4已有相关的功能研究。
通过表型和显著通路预测靶基因
最后，研究者们通过分析基因的分子功能、细胞组分和参与的生物学过程这样一个“基因本体论（GO）”途径来发现新的靶基因。值得注意的是，14%的靶基因与免疫系统途径有关，在ER阴性的乳腺癌相关基因中这个比例达到19%，尤其是涉及T细胞活化、白细胞介素信号传导、Toll样受体级联反应和I-κB激酶/NF-κB信号传导等介导先天免疫系统活化和以及的过程。
这项研究通过精确定位技术，明确乳腺癌风险信号对应的基因突变，并定义了这些变异的靶基因。尽管大多数靶基因所对应的下游通路机制基础尚不清晰，但这对现有相关通路研究的方向作扩充和延伸，为乳腺癌易感性和发病机制等生物学研究奠定基础，并为临床作乳腺癌风险筛查提供强有力的证据！
参考文献：
Laura Fachal. Fine-mapping of 150 breast cancer risk regions identifies 191 likely target genes. Nature Genetics. 08 Jan, .
Michailidou, K. et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature, .
要点预览
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300
重点项目
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298
重点项目
miR-23b/24-1簇防治烧伤后脓毒症所致MODS的系统研究
297
面上项目
LZTR1基因突变导致的RAS/MAPK通路过度激活以及Noonan综合征相关肥厚型心肌病的机制研究
60
面上项目
SUGP2基因及其突变在遗传性血色病中的致病作用及其机制研究
60
面上项目
WDR73基因突变在Galloway-Mowat综合征中的致病机制研究
60
面上项目
STAG2通过ERK/AKT/GSK3β/c-Myc反馈通路调节甲状腺癌谷氨酰胺代谢的机制研究
60
面上项目
LncRNA FOXF1靶向调控动力相关蛋白1表达在缺氧诱发肺动脉内皮细胞焦亡中的作用及分子机制
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培训预期：
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讲师简介
宋伟博士
研究成果：参与完成了近百篇软件著作权和发明专利的撰写和申请；肺癌、胰腺癌、骨肉瘤、胃癌等数据库的分析和构建；完成个体基因检测流程和无创唐筛流程的开发。
研究方向：有近十年的生信分析经验，擅长方向有转录组测序分析、芯片数据分析、疾病机理研究分析、疾病预后与基因关联分析、项目分析思路设计以及个性化分析等，精通perl、R等编程语言。
培训经历：在上海、沈阳、济南、武汉等城市举办过十几场培训班。培训的对象有：医生、学生、科研工作者、生信爱好者等。
培训方向：《测序与芯片数据分析》、《生物信息学的魅力》、《生信文章实例解读》、《生信与实验的密切关系》、《生信与临床医学的关系》、《生信实用工具培训》、《多组学整合分析流程》、《R语言培训》等
课程安排
分析示例图
示例图 通路富集分析结果图
示例图 聚类热图分析
示例图 蛋白互作网络图
示例图 pathway map图
示例图 关键基因的KM生存曲线图
示例图 柱状图与venn图
示例图 GSEA富集分析
