原文摘要
原文标题：Lung adenocarcinoma with intraoperatively diagnosed pleural seeding: Is main tumor resection bene cial for prognosis?
原文作者：Chi Li, Shuenn-Wen Kuo, Hsao-Hsun Hsu, Mong-Wei Lin, and Jin-Shing Chen
Department of Surgery, National Taiwan University Hospital and National Taiwan University College of Medicine, Taipei, Taiwan.
刊载信息：J Thorac Cardiovasc Surg Nov 21. pii: S0022-5223（17）32730-7
1 研究目的
该研究拟评价术中发现肺腺癌胸膜播散以后，姑息性肿瘤切除术是否比仅行胸膜活检术改善生存。
2 方法
在该项回顾性研究中，1月—12月共有43例肺腺癌患者术中意外发现胸膜播散转移。由外科医生决定行姑息性肿瘤切除术还是仅行胸膜活检术。
3 主要结果
30例患者接受原发灶及肉眼可见的转移灶切除（肿瘤切除组），其余13例患者仅行胸膜活检术（开关术组）。在开关术组中，临床T分期高于肿瘤切除组（P=0.02）。肿瘤切除组手术时间更长（平均时间，141.8vs.80.3min）。其他围术期指标两组间无统计学差异。肿瘤切除组无进展生存时间（3年PFS率：44.5%vs.0%；P=0.009）及总生存时间（3年OS率：82.9%vs.38.5%；P=0.013）更长。在肿瘤切除组中，亚肺叶切除与肺叶切除生存率无显著差异。
4 讨论精简
胸膜种植转移是非小细胞肺癌预后不良的影响因素。IASLC数据显示M1a患者中位生存期是11.5个月。但是，在本研究中，术中发现胸膜播散患者3年总生存率达69.2%，无论是开关术组还是肿瘤切除组，生存期都优于临床诊断胸膜转移患者。
高分辨CT和PET可以在临床分期检查过程中发现大部分胸膜侵犯或恶性胸腔积液患者。假阴性患者常为相对早期的胸膜转移病变，本研究的入组患者即是如此。近些年来，一些研究报道术中发现胸膜转移患者接受原发灶切除手术取得与本研究类似的生存获益，这些研究显示中位生存期为15~52个月，5年总生存率为16.3%~42.7%。
本研究提示肿瘤切除组无进展生存率和总生存率均高于开关术组。尽管肿瘤切除组手术时间明显长于开关术组，但肿瘤切除术组术后并发症率和死亡率并未增加。
肺叶切除术仍然是早期非小细胞肺癌的标准术式。一般认为亚肺叶切除术后生存率低于肺叶切除术，所以其应用仅限于伴随严重并发症/肺叶切除术禁忌的患者。本研究肿瘤切除组30例患者中，13例接受肺叶切除术，17例接受亚肺叶切除术。13例肺叶切除患者均为中心型肿瘤，无法完成亚肺叶切除术。肺叶切除和亚肺叶切除的总生存率和无进展生存率并无差别。既往几项研究显示更大的切除范围（全肺切除术，双肺叶切除术，肺叶切除术）与局部切除（楔形切除术和肺段切除术）相比，生存率并无差异。Okamoto等报道，全肺切除术预后劣于局部切除（P=0.013）。对于M1a病变，原发灶切除更多地作为多学科辅助治疗之前的减瘤手段，而非根治性治疗。因此，治疗目的应是原发灶切除，而非未受累肺组织的广泛切除。
本研究的生存结果优于以往的一些报道。实际上，由于多学科综合治疗效果的提高及外科技术的进步，近期研究的生存结果要优于更早的研究。本研究中接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂的患者占67.4%。此外，4例患者（9.3%）接受了ALK抑制剂，1例患者接受了根治性再次手术（胸膜切除术）和光动力治疗。对于这些术中发现胸膜播散转移的M1a期患者，辅助治疗可以进一步改善生存。原发灶切除的可行性和复杂程度同样影响医生的决策。本研究中，除了1例患者因术中出血中转开胸以外，其他患者均接受了胸腔镜手术。微创手术可能会降低手术相关并发症率和死亡率，缩短住院时间等。
5 结论
该研究显示，如肺腺癌术中发现播散转移，切除原发灶及肉眼可见的转移灶可以提高无进展生存时间及总生存时间。该结果还需进一步的随机对照试验验证。
专家点评
术中发现的胸膜转移怎么办
一直以来，NCCN等指南是我们肺癌治疗的准则。在大部分情况下，遵循指南能够起到规范医疗流程的作用，但在某些情况下，指南可能是阻碍医学进步的樊篱。
以本研究为例，从方法学而言，本研究存在的缺陷是致命性的——样本量过小；没有严格的分组标准；组间患者基础资料不具可比性；更让人无法接受的是，作者连研究对象的转移结节数量都无法说清。这样的研究，按学术界“世俗”的眼光来看，可算是问题论文的典范。
然而，医学的真实世界并不是按照我们人为制定的规则发展的。医学研究不应该仅仅是规范的注脚，还应该是医疗实践的一种探索。从这一点而言，本研究又是极具现实意义的。从现实角度，本研究给我们以三点启示：
第一，尽管进行了严格的术前分期检查，手术中仍可发现0.9%~4.5%患者已经发生胸膜播散转移[1-4]，即隐匿性胸膜播散转移。据作者分析，术中发现的胸膜播散转移，应为IV期患者中病情较轻者。而切除原发灶后生存获益，该结论仅限于术中发现胸膜播散转移患者，该人群占全部手术患者中很小的比例。其余术前即诊断为胸膜播散转移的患者，仍需按照指南规范化治疗。对于这种打破常规的个体化治疗，选择合适的适应证人群非常重要。
第二，对于隐匿性胸膜播散转移患者，当确诊为M1a时，手术已经开始，全麻、切口以及胸腔完整性的破坏对患者生理的影响业已形成。此时若能顺势切断原发灶，特别是通过简单的操作（如楔形切除）即可切除原发灶，对外科医生来讲，是很大的诱惑，毕竟，手术切除是对原发灶最彻底、最快捷的控制方式，也是最直观的减瘤手段。如果手术创伤足够小，对患者免疫功能影响足够小，就有理由认为切除原发灶的操作有可能为患者带来生存受益。问题的根源在于通过哪些指标可以客观评估手术创伤给患者带来的不良影响。文中仅用手术时间、术中出血量，术后住院时间，围术期并发症率和死亡率作为评价指标，这显然是粗浅的。寻找更合适的指标，是一项非常复杂而艰巨的任务，也是未来筛选手术受益人群的核心问题。
第三，胸膜播散患者能否从手术中获益的结论不是一成不变的。随着靶向治疗、免疫治疗等新兴治疗手段的研发，切除原发灶能否与这些新兴治疗模式产生协同作用，会随时间推移得出不同结论。从历史对比结果看，尽管没有严格的组间匹配，但EGFR-TKI广泛应用之后，患者预后明显优于既往临床试验结果[5]。在本研究中EGFR-TKI应用比例很高，可以初步推断，原发灶切除很可能与EGFR-TKI有协同作用。从EGFR-TKI的作用机制上可以推论出这种协同作用：鉴于肿瘤在早期就出现基因异质性[6]，且EGFR基因存在显著的空间异质性[7]，所以祛除有可能含有诸多耐药基因的原发灶，对延缓肿瘤耐药不无裨益。至于目前如火如荼的免疫治疗，原发灶切除是否能与之协同延长生存，还需要类似的开拓性临床研究方能证实。此外，原发灶切除还有一项附加的优势——可以更细致地分析肿瘤的基因异质性，这一点为日臻盛行的个体化治疗提供了不可或缺的肿瘤生物学信息。
而实际上，肺癌的治疗越来越打破学科间的界限。原本认为手术是金标准的I期肺癌，立体定向放疗也逐渐占有一席之地[8-9]。而对于原本认为同步放化疗是治疗标准方案的IIIA及IIIB期非小细胞肺癌，在选择人群中进行手术治疗，取得了与同步放化疗相仿的生存结果[10]。在IV期肺癌方面，外科手术同样成为寡转移非小细胞肺癌患者不可或缺的重要治疗手段，甚至对于某些单一转移灶或特定转移部位的IV期患者，5年生存率可高达50%[11-12]。这些打破原有常规的治疗策略，都是经过长期观察和开拓性医疗实践得出的对肺癌治疗新的认知，是对现有指南的有益的补充。
综上，现行的肺癌病理分期中，IV期患者异质性较大，如果更细致地区分预后截然不同的亚组，给予不同亚组更个体化的治疗模式，可能是下一阶段对TNM分期系统和个体化治疗提出的更高要求。在临床研究方法方面，RCT研究固然是金标准，但其也有研究对象单一、无法体现真实世界等缺点。这些缺点直接导致RCT研究的结论并不能解决患者的所有临床诊疗问题。科学范式是方便科学研究的一种工具，但不应该是科研人员为自己戴上的精神枷锁。在这种发生率较低、患者临床信息难以达成组间匹配的情况下，类似本研究的观察性研究实为一种更具现实意义的选择，这样的研究结果同样可以给我们带来很多启示。
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