肠道菌群发挥广泛调控作用的“重要武器”
——短链脂肪酸
供稿人：武志峰 整理编辑：谢许茵
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越来越多的证据表明肠道微生物群是宿主健康和肠道稳态的关键因素。这是通过释放短链脂肪酸（Short chain fatty acids, SCFAs）来实现，SCFAs是特定结肠厌氧菌发酵膳食纤维和抗性淀粉后产生的主要细菌代谢产物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。
SCFAs的形成是饮食与肠道菌群在肠腔环境中复杂相互作用的结果(Morrison et al, )。SCFAs是介导饮食、肠道微生物群和宿主之间相互作用的信号分子，在机体的免疫、代谢和内分泌等方面有重要作用(Boets et al, )。
01
SCFAs的产生
SCFAs可以通过机体内肝脏代谢产生，但其主要生成部位是结肠，健康机体中SCFA浓度最高的部位是近端结肠(Tan et al, )。SCFAs的产生是大肠肠腔内发生的发酵反应，产生SCFAs的菌主要包括厌氧类杆菌、双歧杆菌、真细菌、链球菌和乳酸杆菌(Layden et al, )(见表1)，发酵的底物是不可消化糖，包括不可消化多糖(NSP)和抗性淀粉(RS)。此外，支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸分解代谢过程中可以产生少量异丁酸和异戊酸，乳酸或乙醇等微生物群中的发酵中间产物也可以代谢为SCFAs(Macfarlane et al, )。
研究发现，无菌小鼠肠道的总SCFAs浓度大约为常规小鼠的1/100，丁酸浓度甚至相差了5000倍(Torgeir et al, 1986)。正常机体结肠中乙酸、丙酸和丁酸的摩尔比为60:25:15 (Tazoe et al, )，比例会随着机体健康状况和营养水平不同。肠道微生物产生SCFAs的主要途径是糖酵解途径(赵怀宝等，)。乙酸是机体浓度最高的SCFAs，是碳水化合物和脂肪代谢途径的中心，Miller等用放射性同位素分析表明，细菌产生乙酸的主要途径是Wood–Ljungdahl通路；丙酸是奇链脂肪酸代谢的中心代谢物，通常由二氧化碳的固定途径生成；丁酸是多个专性厌氧菌缩合乙酰基辅酶A形成的(Miller et al,1996)。
除了肠道发酵外，细胞代谢，特别是脂肪酸氧化也可以产生SCFAs。肠内生成的SCFAs被称为SCFAs的外源性生成，而细胞代谢过程中产生的SCFAs则被称为内源性生成(Pouteau et al,)。
02
SCFAs的转运和信号转导
大多数SCFAs是在肠道产生和利用的，如果不被结肠细胞代谢，SCFAs就会通过肝脏和门静脉系统从肠道释放出来。SCFAs产生以后迅速被盲肠和结肠吸收，只有5-10%通过粪便排出。SCFAs的摄取与水的运输有关，在远端比近端高，一旦被吸收，它们主要在三个部位代谢：
a) 肠上皮细胞以丁酸为主要底物产生能量；
b) 肝细胞摄取SCFAs以促进糖异生，50-70%的乙酸在肝脏被吸收；
c) 剩余乙酸用于肌细胞氧化产生能量。
肠道有少量SCFAs以结合形式存在，可以直接穿过上皮屏障。但大多数以离子状态存在，需要专门的转运蛋白才能吸收。SCFAs穿过肠上皮粘膜涉及由两个受体介导的主动转运：单羧酸盐转运蛋白1（MCT-1）和钠偶联的单羧酸盐转运蛋白1（SMCT-1）受体。MCT-1和SMCT-1均在结肠细胞以及整个胃肠道（包括小肠和盲肠）上高度表达(Iwanaga et al, )。此外，MCT-1在淋巴细胞上也高度表达，SMCT-1在肾脏和甲状腺上表达。SMCT-1与SCFAs结合的亲和力丁酸＞丙酸＞乙酸(Halestrap et al,)。
SCFAs调节宿主生物反应的能力取决于两种主要机制。第一种是直接抑制组蛋白脱乙酰基酶HDACs调节基因表达。第二种是通过G蛋白偶联受体（GPCRs）传递信号。由SCFAs激活的主要GPCR是GPR41、GPR43和GPR109A。
03
SCFAs的生理功能
SCFAs可以调节多个系统的功能，如肠道、神经、内分泌和血液系统。大量的证据表明SCFAs在在维持肠道健康、预防和改善包括癌症在内的多种非传染性疾病方面发挥了重要作用(Raman et al, ) (图1)。
图1: SCFAs的健康作用(Raman et al, )
3.1 提供能量和调节电解质
细菌发酵产生的乙酸是宿主能量的重要来源，提供人体日总能量的约10%；丙酸经血液吸收后在肝脏中分解代谢，参与丙酮酸逆转化为葡萄糖的过程，同时可能抑制脂肪的合成；丁酸主要被上皮细胞利用, 是上皮细胞的主要能量来源。
丁酸是促进结肠健康和完整性的关键物质，是大肠菌群主要的代谢底物，为其增殖和分化提供至少60-70%的能量需求(Suzuki et al, )。因此，缺乏SCFAs的无菌小鼠的结肠腺细胞高度缺乏能量，表现为线粒体中参与脂肪酸代谢的关键酶的表达降低 (Tazoe et al, )。无菌小鼠的结肠细胞中添加丁酸可以使这一缺陷正常化(Donohoe et al, )。
肠道内的SCFAs除了作为结肠细胞的主要能量来源外，还具有指示结肠运动、结肠血流、胃肠道pH值等多种生理功能，可影响电解质和营养物质的摄取和吸收(Tazoe et al, )。SCFAs 还可促进肠道对Na+、水的吸收，抑制Cl-的分泌，参与肠道水电解质调节，维持机体水电解质平衡，减少肠道电解质相关的腹泻(蒙丹丽等，)。
3.2 抗炎和抗肿瘤作用
SCFAs通过调节免疫细胞趋化性、活性氧（ROS）释放以及细胞因子释放而具有抗炎功能(Sun M et al, )。研究表明，SCFAs可调节肠道Treg细胞的数量和功能发挥抗炎作用(Smith et al, )。丁酸通过抑制人单核细胞IL-12和上调IL-10的产生而发挥抗炎作用。SCFAs可以抑制巨噬细胞和中性粒细胞释放促炎细胞因子。乙酸通过激活GPR43促进小鼠中性粒细胞释放ROS(Maslowski et al，)。临床研究证明丁酸盐在炎症部位具有直接抗炎作用(Morrison et al, )。
丁酸与人类多种肿瘤细胞系的抗癌活性有关，丁酸激活人结肠癌细胞上的GPR109A与细胞凋亡有关，通过诱导细胞凋亡直接抑制结肠癌的生长，也可能通过增加MCT-1表达并随后增加丁酸向细胞内转移而间接起作用。丁酸转运蛋白SMCT-1在结肠癌细胞中下调，说明其表达对结肠癌细胞的抗肿瘤功能至关重要。
即使SCFAs对癌症抵抗的机制还不完全清楚，但人们普遍认为摄入纤维可以降低癌症的风险，尤其是结直肠癌。分析表明，谷类食物的摄入可以降低结直肠癌的风险(Aune et al，)。
3.3 提高肠上皮屏障功能
肠粘膜屏障具备良好的完整性与适当的通透性是肠道健康的结构基础。肠道屏障损伤导致的肠漏现象被证实与糖尿病、肥胖、炎症性肠病和哮喘等疾病有关，而肠道通透性与 SCFAs的含量相关。
SCFAs作为肠上皮细胞的主要能量来源，可促进上皮细胞增殖和分化，减少细胞凋亡，维持肠黏膜机械屏障 (蒙丹丽等, )；还可以促进黏蛋白的分泌，润滑肠道，减少致病菌在肠道黏膜上的黏附；此外，SCFAs可增加肠道跨上皮电阻，减少肠粘膜通透性，增强肠道的化学屏障功能(张惠华等, )。给仔猪灌胃高浓度SCFAs，可通过改善肠道形态、减少细胞凋亡、维持肠屏障功能等途径促进仔猪肠道发育(Diao et al, ; Kotunia et al, )。
3.4 SCFAs的抗菌活性
中、短链脂肪酸等游离脂肪酸具有广谱的抗菌活性。丙酸常作为抗菌添加剂用于食品，丁酸添加到饲料中降低了禽类的沙门氏菌感染(Fernandez et al, )。
SCFAs是肠道内的主要阴离子，可降低肠道内的pH值，促进肠道内益生菌的生长和增殖，抑制特定病原菌的繁殖。此外，丙酸和乙酸还可以通过促进宿主抗菌肽的释放发挥抗菌作用(Fukuda et al, )。
3.5 刺激激素分泌
SCFAs能刺激大鼠和小鼠释放类胰高血糖素样肽1(GLP-1)和酪酪肽(PYY) (Psichas et al, )。
GLP-1可以促进机体分泌胰岛素并增强机体对胰岛素的敏感性，可抑制胃排空，减少肠蠕动；PYY可以调节肠道运动减缓胃排空, 提升饱腹感, 减少机体摄入食物。SCFAs通过促进肠上皮腺细胞PYY和GLP-1的合成和分泌抑制食欲和能量摄入(Delzenne et al, ; Chambers et al, ; Byrne et al, )。脂肪细胞上的GPR43与SCFAs结合后促使细胞分泌瘦素, 瘦素使机体摄食减少, 能量释放增加, 脂肪细胞合成减弱(王璐璇等，)。
此外，SCFAs可调节性激素的分泌，实验表明SCFAs通过GPR41和GPR43介导的cAMP-PKA通路影响猪卵巢颗粒细胞的孕酮和雌二醇的合成与分泌(李梦娇, )。
3.6 其他功能
SCFAs还在机体许多其他组织发挥重要功能。
调控血压：研究表明，肠道微生物调控血压的机制之一是通过SCFAs发挥作用。SCFAs在血压调节中的作用涉及两个受体：GPR41和Olfr78。这两个受体在血压调节中呈现相反的作用：Olfr78敲除的小鼠为低血压，而GPR41敲除的小鼠为高血压(Pluznick, )。
对神经系统的作用：SCFAs可以降低机体压力和焦虑样行为(Marcel et al, )。
促进骨骼生长：SCFAs诱导激素胰岛素样生长因子1（IGF-1），促进骨骼生长和重塑(Yan et al, )；补充乙酸可诱导腓肠肌糖原储存，减少糖酵解，表明SCFAs可增强骨骼肌糖原的充盈(Hu et al, )。
04
SCFAs与疾病研究进展
4.1 肠道疾病
炎症性肠病(IBD)是一种与肠道微生物失调紧密相关的疾病，包括克罗恩病(UC)和溃疡性结肠炎(CD)。IBD患者在肠粘膜和粪便中产SCFAs的菌显著降低，SCFAs的实际水平也低于健康对照组。使用益生元或益生菌对IBD患者肠道微生物群进行调节可以有效缓解症状(Daniela et al, )。
结直肠癌(CRC)发病与肠道菌群结构变化和SCFAs的减少有关(Wang et al,)。CRC细胞对SCFAs的敏感性比正常结肠上皮细胞高，表明SCFAs在细胞内稳态中起重要作用。SCFAs诱导的正常细胞和癌细胞生长代谢差异可被用来抑制CRC中的肿瘤生长。因此，靶向调节SCFAs的产生，调节细菌生态，激活有效的抗癌作用，这可能是CRC未来有效的治疗方法。
4.2 代谢相关疾病
SCFAs在能量代谢中的重要性突出了其作为预防和对抗代谢紊乱及其相关疾病（如肥胖和Ⅱ型糖尿病）的营养靶点的潜力。
肥胖患者粪便中SCFAs总量较体质量正常者高且各种SCFAs比例改变，研究显示超重人群长期服用丙酸盐后体质量减轻，脂肪堆积减少。除了前述的调节激素分泌抑制食欲和能量摄入，SCFAs与GPR43结合还可使脂肪细胞凋亡, 降低脂肪堆积。
除了对体重和脂肪的预防作用外，SCFAs还可以减轻胰岛素抵抗作用。实验表明，小鼠丁酸处理后可降低空腹血糖和胰岛素水平，并提高胰岛素敏感性，其作用是通过抑制HDACs介导的(Sean et al, )。
4.3 精神疾病
近些年来对精神疾病的研究表明，微生物群具有调节情绪行为的能力，脑-肠-微生物轴(Brain-Gut-Microbiome Axis, BGM)表明对微生物及其代谢产物的调控可以有效改善和预防精神疾病(Martin et al, )。
肠道内游离的SCFAs可以通过单羧酸转运蛋白穿过血脑屏障，这使得SCFAs可以作为信号分子将肠道状态传递给大脑(Hu et al, )。研究表明，小鼠补充丁酸可以促进脑内海马神经的发生和延长(Kundu et al, )，还可以缓解心理社会压力引起的生理和行为改变(Marcel et al, )。
SCFAs直接或间接对阿尔兹海默症、帕金森病以及自闭症等神经系统疾病起作用。目前SCFAs在帕金森和自闭症中的作用还存在争议：在帕金森病动物模型中使用丁酸能改善运动损伤和多巴胺缺乏，但也有实验表明SCFAs可能加重帕金森病相关症状(Sampson et al, )。在阿尔茨海默病小鼠模型中，丁酸给药可恢复记忆功能并增加与关联学习相关的基因表达。此外，丁酸可以缓解抑郁症患者的症状；在躁狂症动物模型中，丁酸改善了动物行为亢进，逆转了大鼠的抑郁和躁狂行为(Dalile et al, )。
SCFAs通过不同的机制参与精神疾病的发生、发展。因此，对SCFAs的调控可能作为精神疾病治疗的新方向。
05
小结和展望
SCFAs代表了饮食通过肠道菌群到宿主的主要碳通量，是疾病、营养和肠道菌群之间最重要的中间物质之一，它作为关键介质直接或间接在机体多个器官和组织中发挥着重要的生理作用（图2）。
目前对SCFAs的研究揭示了其在机体代谢中的重要作用和针对各种相关疾病的治疗潜力，人们普遍认为SCFAs对宿主的影响利大于弊，但在特定情况下SCFAs过高会危害宿主，所以SCFAs与宿主的相互作用关系还需进一步研究(Matteo& Serino, )，尤其是与宿主基因的互作关系以及对相关疾病的具体作用机制，从而更有效地实现个体化治疗或精准医疗。
图2: SCFAs在脑、肌肉等组织细胞中发挥重要作用(Morrison et al, )
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封面图来源Thorburn et al. ()
