MitchDowsett, Nicholas Turner
执行主编：袁芃 中国科学院肿瘤医院翻译：牛莹辽宁省肿瘤医院审校：鲍莉天津市肿瘤医院短文雌激素受体（estrogen receptor, ER）阳性 / 人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阴性乳腺癌的预后是辅助治疗决策的关键。许多该类乳腺癌患者可经局部治疗，如手术、放疗以及单独内分泌治疗治愈。准确识别哪些患者已经治愈，使他们能够安全地避免化疗，这对减少过度治疗十分重要。可购买一些上市的基于基因表达的基因组分类器用于帮助识别复发风险非常低而化疗于疗效改善无益的癌症。一个暂时无解的问题是：这些基因组分类器除了提示预后，还能否提供更多的信息。特别是能否明确识别对化疗不敏感的肿瘤，即使在根据临床病理因素评估复发风险足以考虑进行一个疗程的化疗的情况下，也能提供分级让患者免于化疗？在众多基因组分类器中，21基因复发评分（Recurrence Score, RS；OncotypeDX）已经在超过 900,000 例患者中使用[1]，对美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP）B20中他莫昔芬联合或不联合化疗的随机试验数据进行回顾性分析表明，当评分一直处于中间（RS 得分为 18-30，10 年远期复发风险为 11-21%），肿瘤可能对化疗相对不敏感[2]。对该研究结果的解释存在不确定性，因为这一结果源于对 RS 训练组样本的回顾性二级分析，中间风险组仅包括 134 例患者，其中只使用他莫昔芬的患者仅有 45例。与该小型研究相比，早期乳腺癌临床试验协作组（Early Breast Cancer Trialists" Collaborative Group, EBCTCG） 对大约 100,000 例患者进行了概况分析，纳入的大约 10,000例患者随机分配到使用蒽环类药物组或无化疗组，发现由组织病理学分级、ER 阳性或阴性及 ER 阳性水平等所定义的任何亚组之间复发风险比例的减少没有差异[3]。EBCTCG 的研究结果令许多人感到惊讶，因为与这些标志物在新辅助治疗中对化疗反应的强相关性这一表现完全相反[4]。肿瘤学家通常根据这些生物学因素来判断患者是否对新辅助化疗有反应，因而有可能接受分子预测因子长期受益于辅助化疗这一观点。然而表明这一点的证据几乎没有。在 B20 研究中对化疗敏感性的预测观察对于 TAILORx研究（ClinicalTrials.gov注册号：NCT00310180）非常重要。TAILORx 研究旨在测试化疗是否对具有新中间体或中位数、RS 介于 11-25 之间的、符合美国国立综合癌症网络指南中推荐或考虑辅助化疗的女性有益[5]。然而由于各种原因，TAILORx 研究没有明确回答这个问题。从而引发一些全球关注的重要问题，那就是评估临床实践和未来临床试验设计中的风险。近期许多 III 期辅助试验报告的事件发生率低于基于历史估计的预测发生率，无论研究中延长随访时间还是增加样本量，测试人群的风险都低于预期[6-9]。或许已经预料到这不会成为 TAILORx 研究的一个问题，因为现代基于分子检测的风险评估是其关键的入选标准之一。然而，TAILORx 提出了近期辅助试验中最值得注意的一个例子。研究方案预料到了 RS 在 11-25 之间的组中，87% 的 5 年无侵袭性疾病生存（invasive disease–free survival, iDFS；主要终点）的患者会被随机分配到单独内分泌治疗。然而，实际 5 年 iDFS 为 92.8%，5 年无远处转移生存为 98%。对于主要终点来说，59.5% 的事件与原发癌无关。预期和实际事件发生率之间的实质性差异可能反映了招募的低风险患者人群的特征：肿瘤大小中位数为 1.5 cm，RS 低于中等水平的占比 86%。该研究的低乳腺癌事件发生率对其结果的解释提出了挑战。基于内分泌治疗组中 98% 的患者在 5 年内无远处复发，该研究未能达成最初的目标，即解释中度风险癌症是否对化疗敏感。相反，招募的随机分配人群中的患者具有如此良好的预后，暗示化疗是无关紧要的。类似于那些研究招募的随机分配的患者，对于淋巴结阴性疾病和肿瘤的患者来说，这是一个积极的结果，但对在更高分期的肿瘤患者中得到的普遍性结论提出了挑战。最重要的是，临床参数和分子评分的结合明显提高了预后评估的准确性。实际上，如果将临床因素纳入到风险评估中，可能 TAILORx 试验中随机分配人群的复发率会远低于预期。更早一项研究发现，辅助在线风险评估中只有大约 5% 的差异可通过 OncotypeDX 评估得到解释[10]。这促成了一项结合了美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组项目 14、对仅接受内分泌治疗的患者单独使用他莫昔芬或联合使用瑞宁得的转移研究（Translational study of Arimidex, Tamoxifen Alone or Combined, TransATAC）这两个项目的数据研究，从而创建RS 临床病理学（RSpathology-clinical, RSPC）[11]。RSPC 包 括 RS、 年 龄、 肿瘤大小、分级和激素治疗类型，并且提供了与单独 RS 相比有显着提高的预后价值的风险评估。值得注意的是，385 例中位 RS（18-30）的患者中只有 28% 被 RSPC 定性为中度风险，而 55% 的患者被 RSPC 降级至低风险。其他基因组预测器意识到整合某些临床因素与基因组预后评分的重要性，例如 Endopredict 和 ProSigna，可以自动整合肿瘤大小与分子风险。同样需要注意的是，内分泌治疗的类型很重要，但研究结果并没有考虑到这一点；接受芳香酶抑制剂时乳腺癌致死风险比使用他莫昔芬时相对降低约15%[12]。值得注意的是，尽管MINDACT试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT00433589）没有完全整合临床和分子评分，但它根据临床和分子特征的高 / 低风险创建了四个分类[13]。TAILORx 的数据表明，iDFS 的传统定义不再是临床试验的最佳终点。包括定义中任何类型的新肿瘤的发生，其不太可能受随机化影响，这导致主要终点中 35% 的事件发生率，多于远处复发的数量。没有第二肿瘤的 iDFS的新定义可能成为未来研究的一个标准。TAILORx 还证明了针对低风险人群的非劣效性研究设计的局限性。尽管 TAILORx 在技术上证明了内分泌治疗与化疗和对中度 RS 内分泌治疗的非劣效性（5 年iDFS 风 险 比，1.08；95% 置信区间 [confifi dence interval, CI]，0.94-1.24；P=0.26），这可能是乳腺癌事件低发生率和主要终点处大量非乳腺癌事件导致的结果。这对于将结果应用于 II 期（和 III 期）乳腺癌具有重要意义，尽管其中对于这些中间评分的肿瘤从化疗中得到的益处尚未阐明。正在进行的 RxPONDER 研究将针对淋巴结阳性疾病（ClinicalTrials.gov注册号：NCT01272037）解决这一问题。对未来关于低风险患者群体的研究的提示：一项队列研究可能改变临床实践的结果，如果定制合理的队列研究可以执行，将得到足够好的结果而取消附加治疗。低风险（RS ＜ 11）TAILORx 人群的极低事件发生率可以证明这一点[14]。同样，HER2 阳性小肿瘤患者中用紫杉醇和曲妥珠单抗治疗后，增加更多的毒性化学疗法带来的益处对 98.7% 的 3 年 iDFS 没有意义[15]。这种队列研究可能比非劣效性研究提前很多年得出报告结果。此外，如果非劣效性试验中的肿瘤事件发生率远低于预期，那么该研究可能无法达成原始目标。因此，确保招募患者的风险描述中包括预期的事件发生率是非常重要的，数据监测委员需要预先对此进行监测。尤其值得注意的是，TAILORx 中一项亚组分析确定了中度风险评分大于 15 的年轻患者接受化疗的巨大益处。非计划的回顾性亚组分析在临床试验中的潜在缺陷已被充分证明，最有说服力的是在 ISIS-2 试验中首次发现占星征象与心肌梗死后使用阿司匹林获益相关的结论[16]。在肿瘤临床试验中也能经常观察到实例。例如，在CLEOPATR试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT00567190）中，HER2 阳性非内脏转移的患者的总生存没有从帕妥珠单抗的治疗中获益[17]。这种研究结果在亚组分析中很常见。值得注意的是，在 TAILORx 中的年轻患者亚组分析是回顾性的，而不是预先计划的，并且一个亚组（年龄）根据 RS 的范围进一步细分（11-15、16-20 和 21-25）。该分析表明，与其他随机分配的人群相比，RS ≥ 16 的绝经前患者更可能从化疗中获益[5]。然而，RS ≤ 50 的亚组中远处复发的数量很少：分别为 16、27 和 26 个事件。我们建议将此视为假说产生的结果。牛津 EBCTCG 对未经选择的上千例患者进行荟萃分析表明，年轻女性的预后稍差且化疗的益处略有增加，但与年龄较大的女性相比无明显差异[18]。在年龄小于50岁的分组中，由于化疗导致绝经可能也对观察结果产生影响，因为研究是在有SOFT（ClinicalTrials.gov注册号：NCT00066690）和TEXT（ClinicalTrials.gov注册号：NCT00066703）研究证明绝经前女性卵巢抑制是有益的之前完成的[8,9]。临床执业医师能利用 TAILORx 研究结果做些什么？我们希望这是未来指南的主题，我们会给出自己的观点作为一种临时标准。首先，在考虑标准临床病理因素（肿瘤大小、等级、淋巴结、年龄、内分泌治疗类型）的同时，也应考虑分子因素的风险评估。如果没有整合，临床医生可能决定让肿瘤大小为 10 mm、ER 阳性且 RS 为 27（TAILORx的高风险评分）的患者化疗，而不让 40 mm、ER 阳性且RS 为 23 的患者（TAILORx 的中等风险评分）化疗。然而，后者复发的风险更大，更有可能从化疗中获得更多的益处。整合临床特征与 Oncotype 的工具很容易获得[18]，使用过 Oncotype 的临床医生愿意考虑常规地使用它们。其次，为从综合分子和临床风险中获得化疗获益估计值，应考虑以下因素。对于 I 期和 II 期、淋巴结阴性、ER 阳性、肿瘤小于或等于 3 cm 的患者，风险评分低，不需要化疗[5,14]。同样，TAILORx 证明有中度风险的 I 期肿瘤复发风险很低，并无法从化疗中获益。然而，具有中度风险的II期和III期肿瘤的化疗敏感性尚未得到解答。牛津概况数据[3]表明，第三代辅助化疗可将死亡风险降低约 35%，从而可以估计 RSPC 对化疗的益处。第三，如上所述，对有中等评分和更高临床风险的 肿 瘤 来 说， 化 疗 可 能 仍 然 是 合 适 的 治 疗 方 法。在TAILORx 研究招募的患者中，肿瘤超过 3 cm 的很少，而且没有淋巴结阳性的患者；RxPONDER 将针对淋巴结阳性患者进行研究。最后，有充分证据表明年轻女性复发的风险较高，总体来说从化疗中的获益略高[19]。除此之外，没有强力的数据表明中度风险 21 基因 RS 值的癌症在年轻女性和老年女性的化疗敏感性方面有根本上的差异。因此，应将年龄纳入化疗决策因素中，但不应成为推动决策的主要因素。有中度风险的绝经前患者应考虑进行卵巢抑制治疗[8,9]。总体来说，TAILORx 研究是肿瘤学中最雄心勃勃、最重要的生物标志物研究之一。该研究再次强调了对于大多数 I 期 ER 阳性 HER2 阴性肿瘤应避免化疗的重要性，并有助于我们在肿瘤大小达 3 cm 的 II 期肿瘤治疗中做出决策。最重要的是，该研究强调了在常规实践中整合分子和临床风险的至关重要性（例如，使用 RSPC）。这个普遍性的结论应该纳入常规临床医疗的考虑范围内；临床试验设计可以有更好的推动力，并在目标招募和当代临床实践中满足试验目的。
