2000年6月，克林顿总统在人类基因组测序完成的新闻发布会上画出美好蓝图“未来几年内，通过靶向基因组变异，医生将能够治愈阿尔茨海默病，帕金森，糖尿病，以及癌症等一系列疾病。实际上我们现在已经能够想象，到了我们孙子这一辈，癌症这一名词对他们来说会变得非常陌生。”
在克林顿总统演讲之后，已经过去了，这些疾病依然没有被治愈，癌症依然是威胁人类健康的杀手。
随着技术的不断迭代，目前基因组测序的成本已经非常低。我们似乎已经能够找到很多诱发疾病的驱动基因，但更多的时候，即使找到了驱动基因，也无法针对这些靶点开发药物。
1.靶点是什么？
药物靶点是能够与特定药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用的生物大分子或生物分子结构。换句话说就是体内能够被药物勾搭上，并引发生理反应的东东。
目前人类已发现的靶点在600个左右，包括受体、酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等。其中超过50%的药物以受体为作用靶点，更准确的说是以细胞膜表面的蛋白物质作为药物靶点。
第二大类靶点就是各种酶。据统计有超过20%的药物以酶为作用靶点，特别是酶抑制剂，在临床应用中具有特殊地位。还有6%左右的药物以离子通道为作用靶点，3%的药物以核酸为作用靶点。其中随着技术发展，核酸靶点被认为具有巨大的开发潜力。
此外，还有20%药物的作用靶点尚有待进一步研究，这个主要是指很多中药能够治病，但是还找不到药物勾搭上的靶点是谁，比如最常见的板蓝根，其靶点至今也没有明确。
靶点与中药之间的玄妙关系，怎么有点像孩子出生了并表现很出色，但就是找不出父母是谁。
2.不听话的蛋白质
从某种意义上说，我们人体内的细胞就是一个高精度传感器。细胞通过感知周围信息分子的刺激，通过细胞内信号传导系统的转换，来影响细胞的代谢和生物效应。
很显然细胞膜表面的蛋白会从源头上对细胞代谢和生物效应产生影响。
因此大部分传统药物都是以受体尤其是G-蛋白偶联的受体为靶点。药物通过对G蛋白进行刺激，进而影响细胞增殖、死亡或功能反应，达到治病的效果。不过，目前能够通过药物干预的受体靶点只占人体内蛋白的很小一部分，大约有80%-90%的蛋白是传统的药物研发手段无法进行有效干预的。
主要原因是这类蛋白靶点往往缺乏能够直接参与蛋白功能调节的结合腔。而小分子药物主要是通过与蛋白中所谓的活性结合腔相结合，阻止内源性底物进入结合腔，从而达到阻断蛋白功能的目的 。
但是蛋白种类各异，人体内不少控制疾病的蛋白缺乏相应的结合腔或者存在细胞内部，比如细胞内的一些支架蛋白，转录因子，或者很多非酶类的蛋白。此时传统的药物研发模式就难以难开发相应的抗体药物。
业内一般把这类无法通过传统药物研发手段干预的蛋白靶点叫做undruggable targets，也就是不具备成药性的靶点。
3.沙里淘金
当容易受药物干预的蛋白靶点对一些疾病鞭长莫及时，医药公司开始将目光转向这些所谓的不可能成药的靶点。
这些制药公司采取的策略多种多样，很多是采用基于核酸类药物的技术，比如反义寡核苷酸 (antisense oligonucleotides, ASOs) 或者RNAi技术，以及最近几年比较火的CRISPR技术。这些技术通过敲除或者敲减，来达到调节胞内靶蛋白水平的目的。
但是这些酷炫的技术通常只是停留在基础研究的实验室之中，要想利用这些技术开发出一款新药却困难重重。比如核酸类药物在血液中稳定性比较差，可能具有免疫原性，可能在肾脏中聚集等等，这意味着巨大的负作用或者毒性反应。
最近几年，一种叫做诱导蛋白降解的技术流行起来。科学家发现热休克蛋白90 (Hsp90) 能够帮助蛋白正确折叠，进而影响很多肿瘤细胞生存所需蛋白的稳定性，因此Hsp90抑制剂被认为具有治疗癌症的巨大潜力。
于是很多医院公司开始研究HSP90抑制剂，但一轮一轮的实验做下来才发现，Hsp90能够参与人体内一半以上激酶的稳定性调节，因此HSP90抑制剂往往会有严重损害肝脏功能的负作用，安全性及有效性不过关，自然是无法成为合格的药物。HSP90抑制剂的研究经历很多挫折，到目前为止还没有任何一款Hsp90抑制剂获批上市。
不过，理想主义认为，目前的难度就是未来的潜力所在。
事实上，许多药物靶点的全部治疗潜力在发现时往往不明显。一个很好的例子是胆固醇生物合成途径中的限速酶，HMG-CoA还原酶，该靶点开发的药物已成为医药行业销量最高类别。在此酶的早期研究中，一些研究人员被第一个抑制剂康百汀引入歧途，康百汀并不能降低大鼠血浆胆固醇，后来显示该HMG-CoA抑制剂诱发大量的大鼠肝脏HMG-CoA的结果。此后，用了超过时间，直到抑制HMG-CoA还原酶可降低胆固醇第一次临床结果公布，才证实这种药物靶点的有效性。
4.细胞信号传导
生物学研究表明，对健康人体来说，细胞之间相互信号传递顺畅，从而表现出正常的生理现象。而一旦细胞之间信号传递出现错误，就可能导致细胞代谢或生物效应受阻，就构成了疾病。
换句话说疾病就好比一个复杂网络结构中，部分结点出现了故障。而药物的作用就是要修复出现故障的细胞网络节点。
因此，部分科学家将开发药物的思路从细胞膜表面的蛋白转到细胞之间的信号传导机制上，此时就需要将酶、离子通道等作为药物靶点。
酶（enzyme）是由活细胞产生的、对其底物具有高度特异性和高度催化效能的蛋白质或RNA，换句话说酶决定着细胞信号传导是否顺畅。比如磷酸酶（phosphatase）就对许多生物学功能至关重要，因为磷酸化（通过蛋白激酶）和去磷酸化（通过磷酸酶）在细胞调节和信号传导中起着至关重要作用，与肥胖、糖尿病、癌症、神经退行性等疾病有着千丝万缕的联系。
由于酶参与一些疾病发病过程，在酶催化下产生一些病理反应介质或调控因子，因此酶成为一类重要的药物作用靶点。药物以酶为作用靶点，对酶产生抑制、诱导、激活或复活作用。此类药物多为酶抑制剂，全球销量排名前20位的药物，有50%是酶抑制剂。例如奥美拉唑通过抑制胃黏膜的H﹢-K﹢ATP酶，抑制胃酸分泌。
而离子通道的功能则是调节细胞膜内外无机离子的分布。通道的开放或关闭影响细胞内外无机离子的转运，能迅速改变细胞功能，引起神经兴奋、心血管收缩或腺体分泌。有些离子通道就是药物的直接作用靶点，药物通过改变离子通道的构象使通道开放或关闭，从而达到影响细胞生物效应的目标。
5.刀尖上跳舞
在高等生物体内，信号通路通常具备组织特异性，相同的信号作用在不同的组织细胞激活的信号通路却不相同。信号通路中的关键分子可以看作是开关。
关键分子作用巨大，但数量却极其有限。不过每一个现存的生物都历经了亿万年的自然选择，他们深知冗余备份的重要性。所以细胞中关键的信号通路往往有备份途径。借助关键分子实现细胞信号传导的通道组合无穷无尽，构成了人体的复杂生态系统。
药物需要在这个复杂生态系统中精确制导，实现对特定细胞或细胞信号的影响，颇有点在刀尖上跳舞的惊险。
