近日，山东大学齐鲁医院陈玉国教授团队在知名期刊ATVB杂志发表一篇研究长文（Aldehyde Dehydrogenase 2 Protects AgainstHypoxia-Induced Pulmonary Hypertension），揭示了乙醛脱氢酶2（ALDH2）对低氧性肺动脉高压的保护作用及机制，为低氧导致的肺动脉高压治疗提供了新的思路。该文章以山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。八年制博士研究生赵宇为第一作者，陈玉国、徐峰和魏述建为通讯作者。
肺动脉高压指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态。其血流动力学诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg。肺动脉高压可导致右心衰竭，严重者可发生猝死，是一种危害较大的急危重症。肺动脉高压病因繁多，发病机制复杂，尤其是低氧性肺动脉高压，目前尚缺乏有效的治疗干预手段。陈玉国教授研究团队围绕ALDH2在各类急危重症脏器保护中的作用研究深耕多年，发表相关SCI论文30余篇。此次发表的ALDH2在低氧性肺动脉高压中的作用及机制研究为该领域的首次报告。
本研究通过建立小鼠低氧性肺动脉高压模型和采集临床样本，首先证明了脂质过氧化终末产物4-羟基壬烯醛（4-HNE）而不是丙二醛在低氧条件下的肺组织中发生了改变。ALDH2是代谢4-HNE的关键酶，通过基因工程小鼠、病毒转染和激动剂等干预的方法发现ALDH2通过干预平滑肌细胞而不是内皮细胞的生物学行为发挥了抗低氧性肺动脉高压的作用。进一步体外研究发现，ALDH2能够通过4-HNE/HIF-1α/Drp1 ser616通路抑制低氧导致的线粒体分裂和肺动脉平滑肌细胞增殖。
该课题的开展具有重要的科学和临床意义。首先，发现了脂质过氧化产物毒性醛类在低氧性肺动脉高压中的重要作用，为低氧性肺动脉高压的机制研究提示了新的方向。其次，作为代谢毒性醛类的关键酶，ALDH2对低氧性肺动脉高压具有重要的保护作用，但东亚人群40%存在ALDH2的基因突变，ALDH2的基因突变是否为肺动脉高压患者的风险因素之一需要新的研究探讨。最后，本研究的开展提示了ALDH2为低氧性肺动脉治疗潜在的新的干预靶点，为围绕ALDH2开展药物研发提供了新的有力的支持证据。
