马飞教授
廖宁教授
编者按:CDK4/6抑制剂等靶向药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中大放异彩,改变着这部分患者的治疗格局。在 CSCO现场,广东省人民医院廖宁教授在本刊访谈中介绍了HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗进展,中国医学科学院肿瘤医院马飞教授介绍了内脏转移患者的治疗策略。
CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌一线治疗中的地位
廖宁教授:CDK4/6抑制剂面世后,内分泌治疗的疗效获得极大提高。目前,CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中积累了许多重要数据,PALOMA-2是基石性研究之一。PALOMA-2对比了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑与单用来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌,发表于《新英格兰医学杂志》的结果证实,联合组比单药组显著延长10月以上的中位无进展生存期(PFS),从14.5个月延长到24.8个月。三年后的随访数据更新显示,哌柏西利联合来曲唑这一组获得了27.6个月的PFS,这是非常令人振奋的数据,哌柏西利+AI已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准用药。
CDK4/6抑制剂的生物标志物探索
廖宁教授:曾经有多项临床研究探索了预测CDK4/6抑制剂有效性的biomarker,然而biomarker的寻找上目前仍无定论。CCND1的扩增来是潜在的靶点,Rb基因缺失可能会引起CDK4/6抑制剂耐药。PALOMA-3证实Tp53突变、FGFR扩增与预后相关,但直接作为CDK4/6抑制剂的疗效预测biomarker仍力有未逮。研究人员使用NGS基因组测序对TP53等几十个细胞周期信号通路相关基因进行分析。在精准治疗时代,我们期待通过开展基础研究,寻找真正的biomarker来帮助我们筛选合适CDK4/6抑制剂治疗的人群。
如何做好晚期乳腺癌患者的管理,请您从外科医生的角度分享一些经验。
廖宁教授:对于HR阳性晚期乳腺癌患者,随着CDK4/6抑制剂等可逆转内分泌耐药的靶向药物不断涌现,即使是转移性患者,一线PFS可达到27.6个月,下一次疾病进展在2年后,然后继续二线、三线治疗,病人能够带瘤生存很长时间。我们外科医生和内科医生管理这些病人的时候,除了注重治疗效果,也要关心带瘤生存期间的生活质量。比如,采用哌柏西利联合AI治疗患者时,AI会造成潮热、疲劳、关节痛等类更年期综合征;AI引起雌激素水平的大幅下降,导致血脂异常发生率和心血管疾病风险显著。作为女医生,我们更能理解患者,给予她们心理支持,指导她们健康饮食和合理运动,维持均衡的体重,预防和管理伴随疾病,保证长期用药和带瘤生存期间获得好的生活质量。
HR+/HER2-晚期乳腺癌合并内脏转移患者如何治疗?
马飞教授:内脏转移是导致乳腺癌患者最终治疗失败甚至死亡的主要原因,HR+/HER2-乳腺癌内脏转移患者的治疗主要依靠两个方法,一是内分泌治疗,另一个是化疗。骨、软组织转移或无明显症状的内脏转移、肿瘤负荷比较轻、疾病进展比较缓慢的患者,指南推荐内分泌治疗;化疗可用于高肿瘤负荷、疾病进展迅速和存在内脏危象的患者,这是总的治疗方向。对于内脏转移患者,我们需要判断是否存在内脏危象,存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的患者,应该先给予化疗;否则,我们不会立刻安排副作用较大的化疗,我们先给予内分泌方案,目前我们还通常在临床中使用哌柏西利+AI/氟维司群治疗这部分患者。化疗和内分泌这两个策略几年来都有很多进展,我们需要综合使用两种治疗手段,合理安排前后用药顺序,达到延长患者总生存的目标。
有些内脏转移患者既适合化疗,也可以选内分泌联合靶向,如何选择最佳方案?
马飞教授:有些乳腺癌患者存在内脏转移,但没有内脏危象;肿瘤进展不是特别迅速,肿瘤负荷也不像骨、软组织转移那样轻,对于这部分人群,化疗和CDK4/6抑制剂+内分泌治疗的效果是相当的,两种方案都可以选择,但CDK4/6抑制剂+内分泌的副作用更轻。我们选择用药时还要综合考虑多方面的因素,包括肿瘤负荷、肿瘤进展的速度、患者的身体状况、既往治疗史、患者既往对内分泌或化疗的反应程度,也要考虑卫生经济学因素,包括药物可及性和患者经济条件,综合多种因素,为患者个体化选择最合适、获益最多的方案。
一线治疗中使用CDK4/6抑制剂+内分泌方案,疾病发生进展后,后线生存是否会被缩短?
马飞教授:治疗肿瘤不像治疗高血压和糖尿病,先从低级别药物开始服用,以免产生药物的依赖性。肿瘤治疗需要把疗效最好、副作用小的药物在一线使用,最好的治疗方法放在最前面,才有可能最大程度地提高治疗效果,获得更长的PFS,延长疾病控制时间。如果把疗效差的药物用在前面,有可能因为疾病进展,患者丧失了进一步治疗的机会。根据我们的临床经验,哌柏西利+内分泌用在前线,并不会缩短总生存,反而会延长总生存时间。哌柏西利+内分泌可达到较高的肿瘤缓解率,有效地克服或延迟内分泌耐药出现,延长至后续化疗的时间,为晚期患者争取更多的生存时间。疾病进展后,患者还有很多策略可选,我们通过一线、二线和三线治疗,最大限度地延长患者的生存。
CDK4/6抑制剂耐药之后,后续方案应该如何选择?
马飞教授:再好的药物都有耐药这一天,这是全世界还没有解决的难题。CDK4/6抑制剂治疗进展的患者依然有很多的选择,后线治疗要考虑肿瘤生物学特征以及前期用药的分子耐药机制。若患者对CDK4/6抑制剂耐药,后线则不再使用这一药物; ASCO报道的一项回顾性研究发现,部分HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用了CDK4/6抑制剂出现进展,后线仍能从另一类CDK4/6抑制剂治疗中获益;若出现PI3K/AKT/mTOR信号通路活化,可以给予P13K抑制剂或者mTOR抑制剂治疗;若肿瘤出现一些旁路的活化,如HER2异常活化,可能会使用抗HER2治疗联合内分泌治疗。化疗是另一条道路,在患者身体状况许可条件下,化疗也是延长生存的重要手段。
(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)