导读:
第20届世界肺癌大会(WCLC)在西班牙巴塞罗那盛大召开,今年的会议主题是“Conquering Thoracic Cancers Worldwide”。目前已有4个不同的PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于肺癌领域的治疗,包括PD-1抑制剂纳武利尤单抗(Nivolumab)和帕博利珠单抗(Pembrolizumab),以及PD-L1抑制剂阿特珠单抗(Atezolizumab)和德瓦鲁单抗(Durvalumab)。本届WCLC大会上,我们也欣喜的看到国产PD-1抑制剂开始闪亮舞台,带来了源自中国肺癌临床研究的声音。如今大会已落下帷幕,会上又有哪些免疫治疗领域的重要临床进展呢?
1) 信迪利单抗新辅助治疗可切除NSCLC主要病理缓解率高达40.5%,值得进一步深入探索
研究招募未经治疗的、可手术切除的ⅠA期~ⅢB期NSCLC患者,同时要求原发病灶≥2cm、ECOG PS评分为0、年龄在18~75岁之间。入组的患者经过PET-CT检查,排除远处转移之后,接受2周期的信迪利单抗新辅助治疗(200mg,q3w)。在距离开始接受信迪利单抗治疗的第29至43天之内,进行第二次PET-CT检查,评估治疗疗效并证实无远处转移者,接受手术切除。根据术后病理诊断进行重新分期后,患者将接受以下三种辅助治疗:传统化疗联合或不联合放疗、信迪利单抗单药治疗、传统化疗联合信迪利单抗治疗。研究主要终点是信迪利单抗首剂治疗后90天或者手术切除后30天内出现的不良反应、手术并发症及新辅助治疗是否导致手术延期等。次要研究终点包括ORR、MPR以及DFS。
共有40例患者接受药物安全性评估,且均完成了2个周期的新辅助治疗。有3例患者接受了探查术,其中1例患者在术中冰冻病理证实胸壁结节转移,另2例患者在辅助治疗后评估为SD。另外37例患者接受了手术切除,其中1例肺鳞癌患者为R2切除,36例患者均为根治性切除(R0)。40例患者中位年龄为62岁(47~70岁),其中男性33例;肺鳞癌患者最多,为33例(82.5%);32例为吸烟患者。ⅠA期2例(5%)、ⅠB期6例(15.0%)、ⅡA期1例(2.5%)、ⅡB期13 (32.5%)、ⅢA期10例 (25.0%)、ⅢB期8例 (20.0%)。
安全性方面,整体治疗相关不良反应发生率为52.5%(21例),其中≥3级为10%(4例)。最常见的不良反应包括乏力(17.5%)、甲状腺功能减退(17.5%)、发热(15%)、谷氨酰转移酶升高(10%)等。≥3级的严重不良反应中发生率最高的为肺炎(5%;2例,分别是3级和5级)。无手术延期率可达82.5%;另外两例患者由于2级治疗相关的不良反应而导致手术延期。此外,有4例患者出现了手术并发症,分别为咯血(1级)、术后切口感染(2级)、疼痛(1级)、发热(2级)。
影像学评估中,8例PR,28例SD,4例PD,ORR为20%。37例可做病理缓解分析的患者中,15例(40.5%)达到MPR(病灶缩小90%以上),6例(16.2%)达到pCR。
PET-CT检查中,MPR与SUVmax值的降低显著相关(P<0.00001),但与肿瘤直径之和(SLD)无相关性性(P=0.2104)。与临床因素的相关性分析显示,仅有SUVmax值相比于基线水平的缓解百分比与之显著相关,达到MPR的SUVmax降低率为62.8%,未达到MPR的SUVmax降低率为2.5%(P<0.00001)。
这项信迪利单抗新辅助治疗初治NSCLC患者的研究具有良好的安全性和耐受性,其MPR高达40.5%,pCR达到16.2%,具有良好的应用前景。研究初步发现,SUVmax值的降低程度可以作为预测病理缓解率的指标,但新辅助治疗后病灶直径缩小程度之和并不能作为预测标志,还需更进一步大样本的深入研究。
2) NADIM研究更新:Nivolumab联合紫杉醇+卡铂新辅助治疗可切除IIIa期NSCLC缓解率达到新高度,12个月PFS率>80%
这是首个在IIIa期NSCLC患者中探索免疫联合化疗疗效的多中心临床研究,继WCLC、ASCO之后,本次WCLC更新了最新的数据。研究共纳入46例患者,术前给予nivo+紫杉醇+卡铂治疗三个周期,在第三周期的第21天之后的第3或第4周进行手术,接着给予nivo辅助治疗一年。研究的主要终点是2年PFS率,次要终点包括降期率、缓解率、TTP、3年OS率、安全性及免疫相关biomaker探索。
患者基线情况
最新的研究结果显示,免疫联合化疗的新辅助方案,可以产生惊人的临床缓解率和病理缓解率,ORR高达73.9%,MPR高达83%,pCR达到59%。并且该方案的使用并未增加手术并发症及术后死亡率。
临床缓解和病理缓解情况术后并发症情况
生存数据显示,ITT人群中,12个月PFS率为96%,18个月PFS率依然有81%,且高的PFS率可以转换为高的总体存活率,18个月OS率达到91%。
3)NEOSTAR研究手术结果更新:Nivolumab或Nivolumab+Ipilimumab新辅助治疗可切除NSCLC的切除率与化疗作用相当
这是一项对比nivo单药与nivo联合ipi双免疫新辅助治疗在可切除NSCLC患者中的疗效的随机对照II期研究,患者术前接受3个周期的nivo或nivo+ipi治疗,治疗后第3-6周内进行手术治疗。研究主要终点为主要病理缓解率(MPR),次要研究终点包括pCR、R0切除率、ORR、RFS、OS、切除肿瘤组织中CD8+TILs及免疫相关biomaker探索。
研究共筛查了53例患者,44例患者符合纳入治疗标准,其中23例接受nivo单药治疗,21例接受nivo+ipi双免疫治疗。今年ASCO大会上报道了研究的主要终点MPR结果,显示总体MPR为25% (单药组vs联合组为17% vs33%),其中18%(8例)患者达到pCR(单药组vs联合组为9% vs29%)。
本次WCLC大会公布了手术结果的情况。39例(89%)患者接受了R0切除,其中2例患者在附加诱导化疗后进行手术并退出试验。其余37例患者中,nivo单药组21例,nivo+ipi组16例。中位年龄66岁(43-83岁),男性24人(65%),腺癌22人(59%),I期22人(59%),II期9人(24%),IIIA期6人(16%)。未行切除的患者有5例(11%),其中nivo组1例,因缺氧/大量胸腔积液而未行切除;nivo+ipi组4例,主要是结节进展、局部肿瘤进展(不可切除)、吸烟和高手术风险、拒绝手术。
中位手术时间147分钟,中位出血量100cc,中位术后住院时间4天。围手术期发生延迟漏气8例(22%),肺炎2例(5%),脓胸1例(3%),1例(3%)死于支气管胸膜瘘(BPF)和类固醇治疗肺炎的并发症;4例(11%)发生房颤,1例(3%)腹泻,1例(3%)肠梗阻,1例(3%)短暂性缺血发作。
手术情况及术后并发症
在对手术切除的复杂性判断方面,外科医生主观判断40%(15/37)的手术比常规手术更复杂,19%(7/37)的手术时长>4小时。
NEOSTAR研究显示免疫单药与双免疫新辅助治疗之间没有太大区别,手术的复杂性与治疗的反应关系不大,患者肺功能未受免疫新辅助的影响,整体切除率与新辅助化疗作用相当。同时,5例未能进行手术切除的患者和1例围手术期死亡患者提示我们,对于可手术NSCLC患者进行免疫单药或联合新辅助治疗时还需谨慎选择。
4)LCMC3:Atezolizumab新辅助治疗可切除NSCLC患者安全性良好
LCMC3研究是一项旨在评估Atezolizumab用于IB、II、IIIA及部分选择性可切除的ⅢB期NSCLC患者的新辅助治疗的疗效与安全性。计划纳入180例患者,研究第一部分为患者接受2个周期atezo 1200 mg(第1、22天)治疗后,再手术切除(第40±10天)。手术有效的患者将继续第二部分的探索性研究,接受atezo 12个月的辅助治疗。研究主要终点为主要病理缓解率(MPR,存活肿瘤≤10%),次要终点包括DFS、ORR、OS、安全性和PD-L1表达、TMB和基因表达谱与疗效的相关性等。
此次中期分析纳入了101例患者,并入组了7例EGFR阳性和1例ALK阳性患者,其中90例患者完成了手术,77例患者完成了病理学评价。意向手术人群(N=90)的ORR为6.67%,主要疗效人群(N=77)的MPR为19%(95%Cl:11%-30%),pCR为5%,其中49%患者达到≥50%病理学缓解,3/8例EGFR/ALK+患者达到40%-50%病理学缓解。
生存数据方面,意向手术人群的12个月PFS率为89%,其中EGFR/ALK+患者达到86%。有6例患者术后出现复发,4例患者死亡。
安全性方面,atezo作为新辅助治疗的安全性和耐受性较好,术前≥3级的与免疫相关的不良反应发生率为1%,常见免疫不良反应为皮疹、输液反应、肝酶升高、甲状腺功能异常,只有1例患者出现3级肺炎。
作者 | 蔡修宇(中山大学肿瘤防治中心)
编辑 | 郝冉(中国医学论坛报)