双免疫阻断：
O药联合Y药延长患者总生存期
在免疫疗法中国上市前 ， 无基因突变肺癌患者的药物治疗方案局限于化疗。首先打破这一局面的是欧狄沃（O药）的中国上市，欧狄沃率先获批用于晚期肺癌的二线治疗，且不论患者的PDL-1表达。K药紧随其后，联合化疗获批用于PD-L1高表达患者的一线治疗。可无EGFR/ALK基因突变的患者在一线药物治疗阶段还面临着必须接受化疗的窘境。如今，这一局面有望被最新的联合治疗方案打破。7月24日，百时美施贵宝（BMS）官网发文宣布，CheckMate227研究的1a部分达到了主要研究终点总生存期（OS）。研究结果表明：相比化疗，O药+伊匹单抗（Y药）一线治疗PDL1表达≥1%的非小细胞肺癌展现出了显著性生存期获益，为无基因突变的广大肺癌患者带来了无需化疗加入的免疫方案。O药联合Y药的治疗方案是首个两种免疫肿瘤治疗药物联合用于肺癌治疗，并获得总生存期获益优于化疗的III期临床研究，所有PD-L1表达阳性（PD-L1≥1%）的患者都能从O药联合Y药中获益。这项研究的最终结果将在近期的国际大会上报道。
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相比于免疫单药治疗而言，联合治疗的一个最明显的作用即是提高疗效，延长患者的生存时间。目前免疫治疗单药在实体瘤中的疗效大都在20%左右，而采用联合治疗的策略比如联合化疗，抗肿瘤血管形成药物治疗等，其疗效则可轻松提高至50%以上。对于肺癌患者来说，免疫联合治疗的涉及面较广，如何合理使用也成为医生和患者一直关注的问题。
图片来源：摄图网
免疫+化疗
一
降低51%的死亡率
PD-1药物派姆单抗（Keytruda，简称K药）作为一个“广谱抗癌药”，是首个被FDA批准用于一线治疗非小细胞肺癌的PD-1单抗，而在今年，国家药监局正式批准K药联合化疗用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，且不需要考虑患者的PD-L1表达高低。
KEYNOTE-189的研究数据显示，从总生存期（OS）上来看，K药联合化疗可降低51%的死亡风险；一年总生存率数据显示，K药联合组对比单化疗组的结果为69%比 49%，这表明K药联合化疗的一年总生存率显著优于化疗组。
另一方面无进展生存期（PFS）的数据显示，K药联合化疗组对比化疗组的结果为8.8个月VS4.9个月。
无论是鳞癌，还是非鳞癌，K药在临床试验中都显著延长了患者的总生存期，最新ASCO数据显示经治患者K药5年生存率为15.5%。
但需要注意的是，对鳞癌和非鳞癌的患者，K药和化疗药物在选择搭配上不同。
鳞癌患者使用的是K药+卡铂+紫杉醇（或白蛋白紫杉醇），而非鳞癌患者使用的是K药+培美曲塞+卡铂（顺铂）。
免疫+抗血管生成药物
二
1年无进展生存期可达37%既往研究表明，抗肿瘤免疫反应与肿瘤血管生成的相关通路存在相互影响。血管内皮生长因子（VEGF）阻碍肿瘤特异性Ť细胞和其他免疫效应细胞向肿瘤微环境的浸润和迁移，影响免疫治疗的疗效，因此，VEGF抑制剂可通过拮抗多种途径增强机体的抗肿瘤免疫效应。临床前研究与其他肿瘤中的临床研究均证实，免疫药物与VEGF抑制剂（如贝伐珠单抗）可能产生协同作用。在阿特珠单抗（PD-L1抑制剂）+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗的一项研究中，无EGFR / ALK突变的患者，评估的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）均显着长于贝伐珠单抗+ 卡铂+紫杉醇组，1年PFS率亦较高（37％vs 18％）。比较有意思的是，亚组分析显示无论肝转移及EGFR，ALK或KRAS突变状态如何，阿特珠单抗 +卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗均可使患者获益。两组患者严重相关不良事件的发生率分别为25.4％和19.3％，联合方案的不良反应特征与既往单一药物的已知安全性一致。有关PD-1 / PD-L1抑制剂与VEGF抑制剂联合用药的研究还包括CheckMate 012（O药 + TC +贝伐珠单抗维持治疗）等，亦在进行之中。
免疫 +放疗
三
肿瘤体积缩小66％传统的放射治疗可与PD-1抑制剂联合，刺激CD8 + T细胞介导肿瘤清除。立体定向放疗（SBRT）亦可通过诱导主要组织相容性复合体，炎症因子，免疫调节因子和细胞粘附分子的表达，增强免疫系统的抗肿瘤效应。一项黑色素瘤与肾癌的动物模型研究发现，PD-1抑制剂联合SBRT可使肿瘤原发灶消失，并产生“远隔效应”，使转移灶的肿瘤体积缩小66％。因此，PD-1 / PD-L1抑制剂与放疗联合的协同效应也是值得期待的方向之一。在一项研究中显示，K药 + SBRT较K药单药治疗可显着延长晚期NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS），提高患者客观缓解率ORR（41％vs 19％），但并不增加大于3级的不良反应的发生风险（17％vs 22％）。这一结果或许为未来免疫 +放疗一线研究的开展提供方向。另一项研究中，在不可切除的局部晚期NSCLC患者中评估了O药同步放化疗一线方案的安全性，中位随访6.6个月的初步结果显示O药 +同步放化疗安全性良好，患者最常见的不良反应为疲劳和贫血，放疗后的3个月随访期内无大于3级不良反应发生。
目前在NSCLC中开展的免疫+放疗联合研究还包括O药 +放疗，K药+放疗和阿特珠单抗 +放疗等。
免疫+ EGFR及其他靶向治疗
四
客观缓解率达到77.8％-80.0％约50％的亚洲NSCLC患者携带EGFR基因突变。临床前研究显示，EGFR基因活化突变可通过上调PD-L1在肿瘤细胞中的表达，从而诱导T细胞的凋亡。相反地，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂，TKI）可解除EGFR突变对T细胞的抑制效应。PD-1抑制剂与EGFR抑制剂联合用药可能通过增强CD8 + T细胞的活性，增加DC的招募和聚集，从而提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力。因此，PD-1 / PD-L1抑制剂与EGFR-TKI联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的研究不断涌现，O药+厄洛替尼，K药 +厄洛替尼/吉非替尼，I药 +吉非替尼。研究初步结果显示，未经靶向药治疗的EGFR敏感突变型非小细胞肺癌患者接受I药+吉非替尼联合治疗后客观缓解率（ORR）达77.8％-80.0％，提示PD-1抑制剂与靶向药的联合方案值得深入探索。但部分免疫药物与靶向治疗联合方案的不良反应也值得关注，EGFR突变阳性患者同时接受靶向药和PD-1抑制剂治疗时发生间质性肺炎的风险也显着升高。因此，如何选择合适的治疗人群，是否能通过调整用药顺序或剂量克服不良反应，将成为今后临床和研究应该关注的重点。
编后
科普君想对觅友们说，联合治疗相比于单药而言，在提高疗效的同时，也将会不可避免的引起副反应以及治疗费用的增加，是否符合联用，要有明确的临床依据。相信随着研究的不断深入以及临床应用的更加广泛，免疫治疗的联合治疗模式将会越来更加成熟，患者也能从治疗中最大程度上受益。
