莫煜楠 彭倩宜 翻译 刘志勇 校对
摘要
背景：颅内压升高(ICP)在创伤性脑损伤(TBI)后经常出现，可能引起瞳孔反应异常，并与预后较差相关。利用自动红外瞳孔测量仪，我们研究了神经瞳孔指数(NPi)与有创颅内压(ICP)之间的关系。
方法：这是一组连续的重型TBI (格拉斯哥昏迷评分[GCS]<9，头部CT上有异常病灶)患者的观察队列，他们接受脑实质ICP监测，并使用NPi-200瞳孔计反复进行NPi评估。我们研究了持续ICP升高>20mmHg之前NPi随时间的变化趋势(连续4次测量间隔6小时)。我们进一步分析了累积异常NPi负荷(总ICP监测时间内%NPi值<3)与颅高压(ICHT)-分为难治性(ICHT-r；需要手术减压)与非难治性(ICHT-nr；对药物治疗有反应)-以及6个月格拉斯哥预后评分(GOS)之间的关系。
结果：共纳入54例患者(平均年龄54 ± 21岁，CT上有局灶性损伤74%)，其中32例(59%)存在ICHT。在ICHT患者中，持续升高的ICP发作(n=43,172个匹配的ICP- NPi样本；基线ICP [T-6h] 14 ± 5 mmHg vs. ICPmax [T0h] 30 ± 9 mmHg与NPi同时降低相关(基线4.2 ± 0.5 vs. 2.8 ± 1.6，p<0.0001重复测量的方差分析)。异常NPi值在ICHT-r患者中更为常见(n=17；38 [3 - 96]%的监测时间与1 [0 - 9]%的ICHT-nr患者[n=15]和0.5 [0-10]%的非ICHT患者[n=22]，p=0.007)并与6个月不良预后相关(15[1 - 80]%的GOS 1-3 vs. 0 [0-7]%的GOS 4-5；p=0.002)。
结论：在这个选定的有头部CT异常病灶并以局灶性脑损伤为主的重型TBI患者队列中，ICP升高发作与NPi的降低相关。持续异常的NPi与更复杂的ICP病程和更差的预后相关。
关键词：颅脑外伤，瞳孔测量，瞳孔反应性，神经瞳孔指数，颅内压，颅内压增高，结局， 预后
背景
创伤性脑损伤(TBI)是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因，约占所有外伤相关死亡的30%。在原发性脑损伤后，TBI管理的重点是预防和治疗继发性脑损伤，包括颅内压(ICP)的控制。瞳孔检查，尤其是瞳孔对光反应，在这种情况下起着重要作用，具有诊断和预后价值。ICP升高可能改变脑干功能，导致瞳孔大小、对称性和瞳孔对光反应异常。对瞳孔功能的监测提供了继发性损伤（如高ICP）的信息，持续或新发现的瞳孔异常与较差的预后相关。瞳孔光反应性在CRASH (严重头部损伤后的皮质类固醇随机化)和IMPACT (国际预后和临床试验分析任务)的预测模型中都是一个有效的预测因子。然而，在目前的临床实践中，瞳孔检查一般使用手动手持光源(如笔式电筒)进行；因此，评估瞳孔大小和反应性基本上是基于视觉定性评估(即如:存在或不存在，迟钝或灵敏)。由于评估临床医生的经验和视敏度不一致，测量值之间的环境光暴露差异，或用于引导刺激的技术(即光源的强度、距离、持续时间和方向)，这种主观、定性的方法有各种限制，包括有限的精度(尤其是对瞳孔较小的患者)和显着的观察者内和观察者间的变异性。
在眼科和麻醉学研究中，定量、红外技术在瞳孔检查中的应用一直是研究的热点。尽管近年来人们对其在神经危重症护理中的作用越来越感兴趣，但迄今为止很少有研究确定其作为一种非侵入性神经监测随访技术在危重症患者中的潜在应用。一项对正常ICP患者的观察研究表明，与定量的、自动化的红外瞳孔计相比，标准的瞳孔功能测量在正确检测瞳孔光反应强度方面可能不准确。新出现的数据也表明，定量瞳孔测量可能有助于检测颅内中线偏移和监测ICP渗透治疗对瞳孔功能的影响。
本研究的主要目的是探讨重型颅脑外伤昏迷患者颅内压升高与瞳孔定量测量数据之间的关系，以及颅内压侵入性脑实质监测与颅内压增高的关系。我们特别关注在颅内压持续升高前的神经瞳孔指数(NPi)随时间的变化趋势。我们进一步研究了NPi在颅内监测过程中的持续异常是否与更复杂的ICP过程和更差的6个月神经结局有关。
方法
研究人口与设计
11月至5月，在瑞士洛桑大学医院(瑞士中部沃多伊斯大学中心医院)成人重症监护室进行了一项观察性队列研究。受试者为重型TBI患者(复苏后格拉斯哥昏迷量表<9)，头部CT异常病灶(颅内挫伤、硬膜下血肿)，接受侵入性ICP监测(使用脑实质Codman ICP探头；Codman, Raynham, MS, USA)和重复的NPi定量评估(使用NPi-200瞳孔计，Neuroptics, Laguna Hills, CA, USA)作为常规护理的一部分。如果患者出现以下情况则不纳入本分析：在影像学上可见直接压迫视神经束，有眼科病史(包括白内障手术)；入院后24小时内死亡；或瞳孔测量数据不完整。该研究是由洛桑大学伦理委员会批准的，由于采用了回顾性观察设计，因此不要求签署同意书。本研究的报告符合观察性队列研究报告的STROBE声明。
一般病人管理
患者按照标准的治疗方案进行治疗以管理重型TBI，符合当前指南的推荐。所有患者给予镇静(异丙酚最大剂量4mg/kg/h，舒芬太尼最大剂量20μg/h)和机械通气，旨在保持PaO2在90-100mmHg之间和 PaCO2在36-40mmHg之间。脑灌注压维持在60-70mmHg之间，必要时使用等渗液体(以等血容量为目标)和血管加压素(去甲肾上腺素)。代谢调控包括维持正常血糖(动脉血糖在6-8mmol/L之间，使用持续胰岛素输注)、正常体温(核心体温<37.8 C)和早期肠内营养。
颅内压增高的治疗
治疗ICP发作性升高(ICP>20mmHg治疗>10min)采用逐级管理方案。医疗管理包括深度镇静(暂时增加丙泊酚±咪达唑仑的注射速度和剂量，目标是Richmond躁动-镇静量表(RASS)为-4至-5)，中度过度通气(PaCO2 30-35mmHg)，维持正常体温(35-37℃，针对ICP控制)，和渗透疗法，包括静脉注射(超过20分钟)7.5%高渗盐水(2mL/kg)或20%甘露醇(0.5g/kg)。如果随后控制了ICP水平的升高，镇静剂量调整到以前的水平。治疗性低温(<35°C)和巴比妥昏迷不是标准管理方案的一部分。
定量瞳孔测量法
NPi-200瞳孔计(Neuroptics, Laguna Hills, CA, USA)是一种非侵入性的设备,使用一个集成了校准光刺激的固定强度(1000lux)和持续时间(3.2s)的红外摄像头, 允许快速和精确的测量(限制0.05mm)和得到一系列动态瞳孔的变量(包括瞳孔收缩比例、延迟、收缩速度,和扩张速度)。基于这些变量集成到算法中，NPi®-200瞳孔计计算神经瞳孔指数(NPi)，这是一个专有的标量指数，其值介于0到5之间(精度为0.1)。病理NPi值定义为<3，与既往报道一致。作为监护标准的一部分，每隔大约两小时，对每一位接受TBI治疗的患者进行瞳孔测量。在每次NPi测量中，环境光(进入未测量的瞳孔)大致相同。
数据收集
人口统计学变量包括年龄、性别、复苏后GCS、马歇尔CT分级(Marshall CT classification)评分和损伤类型(局灶性/单侧vs弥漫性/双侧)。颅高压分为非难治性（即医疗管理有效，包括渗透治疗，ICP可恢复到<20mmHg）或顽固性（持久、持续的ICP升高，需要手术减压）。6个月时采用格拉斯哥预后评分(GOS)进行面对面访谈，分为预后差(GOS 1-3)和良好(GOS 4-5)。
数据处理
对于每个患者，我们首先确定持续的ICP >20mmHg发作，然后将ICP值与伴随的NPi测量值相匹配。在本研究中，我们的目标是在ICP达到最大值之前的6h内连续获得4个NPi值，即，基线在-6h，两个中间时间点(Ti和Tii，分别对应-4h和-2h)，以及ICP最大时的NPi 最小值。用于分析的NPi值为双眼间最低的NPi值；当NPi一侧异常，另一侧正常时，考虑最低值进行分析。对于ICP值，时间点对应于基线ICP、Ti、Tii和ICP 最大值。对于每个患者，分析中最多包含三次不同的ICP升高发作。
采用同样的方法，我们还研究了渗透治疗后的NPi趋势（即在甘露醇或高渗盐水治疗ICP升高后6小时内重复测量4次NPi值)。
对于每个患者，我们还计算了累积的异常NPi负荷，即NPi值异常的测量值(<3)除以整个ICP监测时间内的总NPi测量值。我们进一步根据NPi异常后的NPi趋势对患者进行分类，将其分为未恢复NPi（NPi异常后未恢复正常NPi值的患者）和恢复NPi（NPi异常后恢复正常值的患者）。
统计分析
根据数据分布情况，数据以平均值(±标准差)或中位数(四分位数范围、IQR)表示。为了分析ICP升高期间NPi随时间的变化趋势，使用重复测量的方差分析进行比较；当时间效应显着(p<0.05)时，在ICP升高发作期(三个时间点:Ti、Tii、NPi min)，基线NPi值与连续NPi值两两比较，Fisher值差异最小。采用同样的方法分析ICP渗透治疗后的NPi趋势。采用非参数Wilcoxon检验分析累积异常NPi负荷与预后变量(包括颅内高压和6个月GOS)的关系。采用JMP-12®软件包软件(SAS Institute, NC, USA)进行统计分析。p<0.05时有统计学意义。表1显示了6个月患者的人口统计学特征和神经学结局。
结果
我们共研究了54例患者(图1)，在监测时间内平均接受78次瞳孔测量(IQR 47-108)。没有病人因为先前已知的眼科疾病或由于压迫视神经束而被排除在外。研究队列年龄相对较大(平均54岁)，马歇尔头部CT评分(平均4分)，主要由局灶性损伤TBI亚型组成（74%的患者;主要是硬膜下血肿），颅高压患病率高(59%)，故死亡率高(37%)。根据CRASH TBI预测模型，本研究中观察到的死亡率实际上低于预期(平均预测死亡率为50%)。
侵入性ICP与非侵入性NPi的关系
共有43例持续升高的ICP发作可供分析。图2显示了ICP升高(灰色方块)期间NPi(蓝色方块)随时间的变化趋势。ICP值从基线的14±5mmHg上升到18±5mmHg (Ti)、21±6mmHg (Tii)和30±9mmHg (ICP最大值；与基线比较所有p<0.001，重复测量方差分析)。ICP的增加与伴随的临床相关的NPi降低有关，NPi值的变化从基线的4.2±0.5 vs. Ti 的4±0.6（p=0.14) vs. Tii 的3.5±1.2 (p<0.0001) vs. NPi min的2.8±1.6 (p<0.0001)。
图2颅内压持续升高(ICP)时神经瞳孔指数(NPi)随时间的变化趋势。图示了43例ICP(灰线)升高期间NPi(蓝线)随时间的变化趋势。数据为172对ICP-NPi测量值的平均标准差；**p<0.001 ICP基线值和NPi值(ICP max前6h[红色箭头])与Ti(≈-4h)，Tii(≈-2h)，ICP max和NPi min(时间0)进行配对比较。
我们进一步研究了15例使用渗透疗法(甘露醇或高渗盐水)治疗ICP升高的病例(图3)。ICP(渗透疗法开始时)从基线的29±8下降到12±6mmHg (ICP min；p<0.0001)，这与NPi从基线2.6±1.7 vs. 3.1±1.5 (Ti；p=0.07)，3.7±1.3 (Tii；p=0.0006)，4±1.2 (NPi max；p<0.0001)相关。
图3渗透压(甘露醇或高渗盐水)治疗颅内压(ICP)升高时神经瞳孔指数(NPi)随时间的变化趋势。图示15次ICP(灰线)升高期间NPi随时间的变化趋势(蓝线)。数据为50对ICP-NPi测量值的平均值±标准差；**p<0.001 ICP基线值和NPi值(渗透疗法开始[红箭头])与Ti(≈-4h)，Tii(≈-2h)，ICP min, 和NPi max(时间0)进行配对比较。
神经瞳孔指数异常(NPi <3)与颅内压的严重程度和6个月预后较差相关
ICP监测中NPi值异常(<3)的患者中，难治性颅高压患者(38[3-96%]%)的NPi值异常率明显高于非难治性颅高压患者(1[0-9]%)或非颅高压患者(0.5 [0-11]%)(p=0.007；表2)。观察6个月的结局(n=49；至第6个月有5例患者失访)，神经预后不良患者(GOS 1-3；15[1-80]%)的累积异常NPi负荷高于预后良好患者(GOS 4-5；0 [0-7]，p=0.002；表2)。不同GOS类别中异常NPi患者与正常NPi患者的分布情况如图4所示，可见与GOS 4-5分的患者相比，GOS 1-3分的患者中异常NPi患者的比例更高。值得注意的是，在ICP监测期间，每名患者的NPi测量值中位数在预后不良组(GOS 1-3；n=76[48-114])和预后良好组(GOS 4-5；n=56 [31-56]，p=0.40)之间，以及ICP监测时间(7 [4-13]vs. 6[4-9]天，p=0.48)之间，均没有显着差异。
图4不同格拉斯哥预后评分(GOS)类别中异常与正常NPi的患者分布。直方图显示，在GOS 1- 3分的患者中，NPi异常的比例高于GOS 4-5分的患者
在颅高压(12/32; 37.5%)患者中未观察到NPi异常的恢复，是一个不良预后的迹象(所有12例NPi未恢复的患者在6个月时GOS均为1-3分)。在去骨瓣减压术的患者中，仅在NPi恢复的患者中观察到良好的6个月预后(GOS 4-5)(6/8例患者vs. 0/9例未恢复NPi；p=0.0022)。
两眼间NPi值存在差异很常见，62%病例的NPi最低值在局灶性损伤同侧。
讨论
本研究结果总结如下：(1) ICP持续升高 >20mmHg与定量NPi伴随和临床相关的降低有关，平均低于正常值(NPi <3)；(2)高渗药物(甘露醇或高渗盐水)治疗ICP升高与NPi的正常化有关；(3) NPi累积异常负荷是颅内压升高的严重程度、更复杂的ICP过程(需要减压颅骨切除术)、和6个月神经结局较差的标志；(4) NPi不能恢复到正常值与预后极差有关。总之，我们的数据表明，在严重TBI和头部CT异常病变的患者中，通过提供重要的诊断和预后信息，监测NPi趋势可能是对侵入性ICP监测的有价值的补充。
异常瞳孔对光反应常被临床用于预测重型颅脑外伤的颅高压。监测瞳孔功能有助于了解继发性损害(如高ICP)，因为持续或新发的瞳孔异常与较差的预后相关。瞳孔对光反应是TBI患者的一种已知的预后预测因子，并且是一个被验证的变量，用于CRASH (严重头部损伤后的皮质类固醇随机化)和IMPACT (国际预后任务和临床试验分析)的预后模型。令人惊讶的是，以前的研究以及CRASH和IMPACT模型都是基于标准的人工定性瞳孔检查，而关于定量瞳孔测量在监测TBI并发症和结果方面的潜在价值，只有有限的数据。大多数的瞳孔测量研究都是单中心的，包括相对较小的样本量，并且只关注瞳孔大小、瞳孔收缩百分比和收缩速度。两项研究探讨了ICP升高与NPi的关系，以及NPi对渗透压治疗ICP的动态反应。两项研究的样本量都较大，但都分析了不同类型的急性脑损伤患者(包括TBI、脑出血和蛛网膜下腔出血)。在我们的研究中，我们的目的是分析一组颅内异常病灶且入院时马歇尔头颅CT评分(平均4分)较高的重型颅脑外伤患者，他们是颅高压的高危人群(59%的患病率)。当将NPi值与持续升高的ICP发作期的侵入性ICP相匹配时，我们发现这两个变量之间存在显着的负相关关系，无论是在ICP高峰期，还是在渗透治疗(甘露醇或高渗盐水)降低ICP后。我们研究的一个重要和新颖的发现是NPi与颅内压增高严重程度的关系。为此，我们首先计算了ICP监测期间异常NPi(定义为低于3的NPi)的总累积负荷，并根据颅内压升高的严重程度将TBI受试者分为三个亚组。颅内压的严重程度定义为需要手术减压(难治性颅高压)vs.只需ICP医疗管理(包括渗透疗法；非难治性颅高血压)vs.没有ICP升高。使用这种方法，我们发现，与非难治性颅高压和正常ICP患者相比，难治性颅高压患者亚组的NPi异常读数要多得多。
鉴于所观察到的累积NPi异常与6个月神经预后的关系，NPi是一种有价值的预后工具。在这方面，患者内NPi随时间的演变似乎为创伤后颅内压增高提供了重要的预后信息。事实上，异常NPi没有恢复和持续的低NPi趋势(例如，开颅减压后)与极差的预后相关，而另一方面，NPi的恢复和改善是一个更好的预后的标志。这些数据与之前的报道一致，这些报道发现了患者预后与ICP治疗反应以及颅内压升高程度之间的关系。从病理生理学的角度，这也意味着NPi的下降可能有两个主要不同的原因。首先，颅内高压可能增加视神经鞘周围的脑脊液压力，减少视神经灌注，从而解释了NPi的降低与ICP升高有关，但不一定意味着严重或广泛的脑干损伤或功能障碍。在这种情况下，NPi的恢复(如渗透治疗后)可能与更有利的ICP过程和预后相关，这与之前的报道一致，表明ICP治疗的反应是一个主要的预后决定因素。第二，NPi的下降可能是由于直接的脑干受压，或者更有可能是由于占位效应导致的大脑变形，因此这是永久性的(没有NPi的恢复)，并与更复杂的ICP过程和更差的预后有关。总之，我们的研究证实了使用侵入性ICP监测的重要性，但进一步表明，来自NPi-ICP联合监测的信息可能比单独的ICP监测提供更多的信息，甚至多模态监测在重型颅脑外伤患者中的潜在作用，以及自动红外瞳孔测量在这种情况下的潜在作用。
镇静剂和镇痛剂对瞳孔测量值的潜在影响值得进一步讨论。我们使用NPi作为主要终点，因为与其他瞳孔测量变量(如瞳孔大小和收缩比例)相比，它似乎受镇静剂和阿片类药物的影响较小。高剂量瑞芬太尼合并高碳酸血症和低氧可导致NPi降低，这种情况在NPi测量期间没有发生，尽管用于镇痛管理的阿片类药物采用舒芬太尼而不是瑞芬太尼，但我们没有使用大剂量阿片类药物。高剂量异丙酚也可能降低NPi；然而，在我们的研究中，丙泊酚的注射剂量保持在<4mg/kg。Delfino等人证明，注入异丙酚100μg/kg/min (=6mg/kg/h)影响脑电双频谱指数(BIS)监测值，事实上，在这个输注速率，异丙酚对NPi没有影响（虽然显着影响瞳孔大小和收缩比例)。最后，值得注意的是，NPi值是根据单个静息瞳孔大小调整的。综上所述，我们可以合理地得出结论，丙泊酚与阿片类药物联合使用不太可能引起ICP发作期间观察到的NPi的变化。
研究局限
该研究以单中心为研究对象，纳入了相对有限样本量的具有颅高压高危风险的重型TBI患者并监测ICP。TBI损伤亚型也主要是局灶性，包括队列年龄相对较大，因此限制了我们研究结果的普遍性。然而，纳入一个经过选择的同质性TBI队列也有优势，因为它确定了一个重型颅脑外伤患者的潜在群体，在这些人中：(1) NPi监测的增加可能具有一定的价值，可能有助于ICP的个体化治疗；(2)未来有必要使用ICP和NPi联合监测进行更大规模的多中心验证性研究。进一步的研究也可能有助于更好地完善NPi作为监测工具的作用，它在ICP管理方案中的地位，以及在未来TBI监护指南中的潜在作用。根据以下三个主要标准保留持续性ICP升高的发作情况进行分析：(a) ICP max >20mmHg持续至少10分钟，(b)在ICP最大值(ICP渗透治疗后)前6小时内，至少进行三次连续的NPi测量，和(c)每个病人最多发作三次。虽然这提高了数据质量(特别是通过避免数据偏倚)，从而提高了统计分析的稳定性，但它可能会引入选择偏倚。在ICP升高期间报告的NPi数据不一定代表整个ICU住院期间的患者平均的NPi。虽然所有患者至少每2小时进行一次NPi测量，但在ICP发作升高期间(至少每小时)，NPi的测量更为频繁，在本例中，考虑采用较低的值用以匹配NPi与ICP的分析。最后，在分析ICP发作期间，镇静药物的输注率没有发生重要变化，但给予了额外的镇静药，因此(尽管不太可能)，我们不能完全排除这可能至少部分影响了NPi。
结论
在重型TBI和颅内CT异常病灶有继发性颅内压增高危险的患者中，持续的ICP升高与NPi受损有关，NPi经颅内压渗透治疗后可恢复到正常值。难治性颅高压(ICP)需要去骨瓣减压的患者中，持续的NPi异常更为常见，且与较差的6个月预后相关。这些研究结果表明，在侵入性ICP监测中加入非侵入性NPi为指导重型颅脑外伤患者的管理提供了重要的诊断、治疗和预后信息。
长按识别后关注“中南大学湘雅医院重症医学科”公众号，更多惊喜等着哦
