Meredith M. Regan, ScD; Gini F. Fleming, MD; Barbara Walley, MD; Prudence A. Francis, MD; Olivia Pagani, MD
执行主编：袁芃 中国科学院肿瘤医院
翻译：白宇鸽北京大学第一医院
审校：李梅影山东省肿瘤医院
点评
关于早期绝经前激素受体阳性乳腺癌妇女的辅助内分泌治疗的个体化思考
点评专家：徐玲北京大学第一医院
任何事物都有正反两方面，对于早期激素受体阳性绝经前乳腺癌妇女的辅助治疗也是这样。已经有研究表明，化疗引起闭经（CIA）的患者复发风险下降[1,2]。最近经过 8 年和 9 年的中位随访后更新数据的 SOFT 和 TEXT 的结果[3]，进一步增强了绝经前妇女在服用他莫昔芬或依西美坦基础上加 OFS 较单独服用他莫昔芬后复发率降低的证据。
诚然，内分泌治疗的加法使得疗效不断提高，但鉴于已知的早期和潜在的长期治疗副作用，在将 SOFT 和 TEXT结果应用到临床时，必然面临许多问题，必须为个别患者量身定制辅助内分泌治疗。文章从 SOFT 和 TEXT 研究中 HR+/HER2+ 患者的疗效、HR+/HER2- 患者的疗效、寻找合适内分泌治疗方法的疾病特征或工具、GnRHa 作为 OFS 应用是否需要监测 E2 和 FSH 水平、应用 SOFT 和 TEXT 研究对 HR+/HER2- 患者是否选择化疗以及选择化疗时是化疗与 OFS 同时开始还是序贯应用、在年龄小于 35 岁特别年轻的患者是否有特殊考虑等临床医生经常思考的问题进行了分析和评论，其中有些问题非常值得我们注意和需要进一步研究探索。例如在 SOFT 和 TEXT 研究中使用 OFS，在 HR+/HER2+ 的妇女中比在 HR+/HER2- 亚组中有更大的潜在益处，但在 HR+/HER2+ 的妇女中口服他莫昔芬和 AI 到底哪个更好并不清楚；由于缺乏预测获益的标志物，预后较差患者的预后绝对改善程度越大，因此全面考虑临床病理特征（包括患者年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结状态和 ER、PgR 及Ki67 表达）的综合风险评分可以借鉴[4,5]，但是多基因检测对于是否使用 OFS 以及口服何种内分泌药物获益更大并无相关研究；尽管 E2 的检测可能有偏差，但国际共识对于年轻女性在进行 OFS 治疗时如果考虑可能存在卵巢功能抑制不完全（尤其是在接受口服 AI 治疗时），建议进行激素水平的检测[6]。SOFT 和 TEXT 研究计划在 年进行最少随访 10 年这样一个长期随访数据的分析，文章最后呼吁亚组分析、生活质量调查和临床转化研究也非常必要。这样的长期随访对于理解晚期复发、长期的副反应都非常有意义，必将为临床更好的个体化治疗提供更翔实的数据。 全文 背景 研究显示，绝经前激素受体阳性（hormone receptor–positive, HR+）早期乳腺癌患者，无论是单独应用辅助化疗还是后续他莫昔芬强化治疗，在治疗中发生了化疗诱导闭经（chemotherapy-induced amenorrhea, CIA）的患者与未发生 CIA 的患者相比，乳腺癌复发风险降低[1,2]。年轻的绝经前乳腺癌患者，特别是年龄小于 35 岁的女性，发生 CIA 的可能性小并且其复发风险增加[3]。卵巢功能抑制试验（Suppression of Ovarian Function Trial, SOFT）研究了化疗完成后仍处于绝经前状态和未接受化疗的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者是否能从卵巢功能抑制（ovarian function suppression, OFS）联合 5 年他莫昔芬治疗或芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）依西美坦联合 OFS 治疗中获益[4]。他莫昔芬联合依西美坦试验（Tamoxifen and Exemestane Trial, TEXT）则纳入无论是否接受化疗的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者，对比了他莫昔芬联合 OFS 治疗与依西美坦联合 OFS 治疗的获益程度[4]。在中位随访时间约 5 年后，SOFT 试验首次公开的结果显示，化疗后仍处于绝经前状态的乳腺癌患者，在他莫昔芬基础上联合 OFS 治疗，可显着改善患者临床结局[5]，且 SOFT 试验和 TEXT 试验结果均显示依西美坦联合 OFS 治疗的患者获益更大[5,6]。同样重要的是，在未接受化疗的低复发风险患者中单独使用他莫昔芬可获得极佳疗效，因此无论是否使用 AI，纳入 OFS 治疗的升级治疗的潜在获益极小[5]。基于此结果，治疗指南随后推荐对有高复发风险的绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者应用 OFS 联合他莫昔芬或联合 AI 治疗，对低复发风险的患者可豁免应用 OFS[7-9]。在中位随访分别达 8 年和9 年后[10]，SOFT 试验和 TEXT 最近一次更新的试验结果再次有力证明：与单独使用他莫昔芬相比，使用他莫昔芬联合 OFS 或依西美坦联合 OFS 降低了绝经前乳腺癌患者的复发率。且与单独使用他莫昔芬相比，增加 OFS 治疗提升了患者的总生存获益，而他莫昔芬联合 OFS 与依西美坦联合 OFS 两组间的总生存获益无明显差异。尽管一致的证据表明内分泌升级治疗的疗效有所提高，但考虑到已知的早期治疗不良反应和潜在的长期治疗不良反应，必须针对患者量身定制个体化辅助内分泌治疗方案。但是将自 年开始的 SOFT 试验和 TEXT试验得到的结果应用到临床上时，仍会面临许多问题。对于 HR+/HER2+ 绝经前乳腺癌的辅助内分泌治疗，SOFT 和 TEXT 研究带给我们什么启示？总体上，SOFT 和 TEXT 研究共纳入了 700 例（12%）人表皮生长因子受体 2 阳 性（human epidermal growth factor receptor 2–positive, HER2+）患者，其中绝大多数患者接受了化疗：SOFT 研究中有 313 例（19%）患者在完成化疗后仍处于绝经前状态，TEXT 研究中有 276 例 （17%）患者在开始化疗的同时接受 OFS。值得注意的是，在该研究早期辅助 HER2+ 靶向治疗开始盛行（两项研究中分别有 69% 和 53% 的 HER2+ 患者接受曲妥珠单抗联合化疗），而现在 SOFT 和 TEXT 研究可能不会再招募HER2+ 患者或单独对 HER2+ 患者进行亚组分析。试验结果显示，HR+/HER2+ 患者比人表皮生长因子受体 2 阴性（human epidermal growth factor receptor 2–negative, HER2-）患者从 OFS 治疗中获益更大；且无论是否应用了 HER2+ 靶向治疗，该疗效差异从初次报道试验结果到后期长期随访都持续存在（数据尚未公开）[5,6,10]。近期发布的佐剂拉帕替尼和 / 或曲妥珠单抗治疗优化研究结果也显示，出现治疗相关闭经的绝经前 HR+/HER2+ 患者比未出现治疗相关闭经的患者有更好的结局，这与本研究结果一致[11]。由于 SOFT 和 TEXT 研究结果的异质性，尚不清楚对 HR+/HER2+ 患者最有效的口服内分泌治疗方案。这可能是由于这两个研究的入组人群、疾病特征或化疗方案和 / 或患者入组及 OFS 同步或序贯化疗的时机存在差异。近期发布的一项观察性研究显示，不同年龄 HR+/HER2+肿瘤患者应用 AI 和他莫昔芬时的疗效是不同的[12]。因此有必要对 SOFT 和 TEXT 研究中 HR+/HER2+ 亚组以及其他辅助试验中的绝经前患者进行更深入地分析，以便更好地指导这类患者的临床治疗应用。对于 HR+/HER2- 的女性患者，SOFT 和 TEXT 的结果是什么？SOFT 和 TEXT 总体研究结论与大多数（88%）HR+/HER2- 亚组结论一致（图 1）。在 SOFT 研究中，当 OFS联合他莫昔芬治疗时，患者的复发和死亡风险降低。完成化疗后仍处于绝经前状态的患者，其 8 年总生存率（overallsurvival, OS）绝对提高 2.5%。在接受化疗的患者中，依西美坦联合 OFS 对比他莫昔芬单药治疗，可以降低包括远处复发在内的复发风险，8 年 OS 绝对提高 3.5%。对 SOFT 和 TEXT 研究中接受 OFS 的患者队列联合分析，依西美坦联合 OFS 组对比他莫昔芬联合 OFS 组 8年无远处复发率分别为 93.0% 和 89.6%，未得到 OS 获益（风险比 [hazard ratio, HR]，0.86；95% 置信区间 [confifi dence interval, CI]，0.68-1.10；8 年 OS 绝对提高，0.7%）。既往接受过化疗治疗的患者结局改善更为显着（SOFT 和 TEXT研究中，8 年无远处复发绝对获益率分别为 7.0% 和 5.0%；8 年 OS 绝对提高分别为 1.0% 和 1.9%）。有必要对 HR+/HER2- 患者延长随访时间。患者特征或其疾病特征或预测工具能否作为指导内分泌治疗选择的依据？在 HR+/HER2- 亚组中，根据患者的年龄、肿瘤大小、肿瘤分级、淋巴结状态[10]、以及由病理描述的 PgR 和Ki67 表达情况[13]进行分层分析，结果显示其相对治疗获益（风险比）是一致的。因为较年轻、较低 PgR 表达和较高 Ki67 表达都是不良预后因素，所以这些亚组患者从内分泌升级治疗中的获益更大。ABCSG-12 试验分析了 3年他莫昔芬联合 OFS 治疗对比 3 年阿那曲唑联合 OFS 治疗，结果显示高身体质量指数（body mass index, BMI）是不良预后因素且可能预示这部分患者无法从阿那曲唑联合 OFS 治疗中获益[14]；但这一分析尚未在 SOFT 和TEXT 研究中进行。在缺乏获益预测标志物的情况下，不良预后患者中的绝对获益更为显着，这鼓励我们实行内分泌升级治疗，而不仅仅局限于他莫昔芬。在对 SOFT 和 TEXT 研究的数据进行首次分析后，我们将传统意义上的临床病理特征（即患者年龄、肿瘤大小、分级、淋巴结状态以及ER、PgR 和 Ki67 表达状态）合并成一个连续变量且称之为“复合风险”[15,16]。在 SOFT 和 TEXT 研究中接受化疗的患者中，我们计算出了不同复合风险患者其 5 年无病生存的绝对获益。对高复发风险患者，依西美坦联合OFS 对比他莫昔芬联合 OFS 或他莫昔芬单药治疗，其绝对获益率为 10%-15%；对中等复发风险患者，其绝对获益率至少为 5%；而低复发风险患者获益最小（各个治疗组的 5 年无乳腺癌复发率均约为 96%）[15]。随着随访时间的延长，8 年无远处复发率的获益率与此相似[16]。与之相关的 Web 应用程序的开发正在进行中。目前尚不推荐通过多基因检测来指导 OFS 和口服内分泌治疗的选择，因为多基因检测预测 HR+/HER2- 绝经前患者从 OFS 或 AI 对比他莫昔芬单药中的获益的能力尚未被研究。SOFT 和 TEXT 研究对此构建了完整的组织标本库且有必要进行相关的后续研究。对于 HR+/HER2- 患者， SOFT 和 TEXT 研究的结果能否指导化疗应用或用于指导 OFS 与化疗的选择？答案是否定的。在 SOFT 和 TEXT 研究中，是否应用化疗是由医生和患者共同决定的。且与预期一致的是，接受与未接受化疗的患者之间，临床病理特征有着较大的差异[5,6,10,15]。在 SOFT 研究不给予化疗的队列中，超过30% 的患者的肿瘤分期为 pT1N0，分级为 I 级。在 TEXT研究中接受 OFS 联合内分泌治疗而未接受化疗的队列中患者的个体差异更大，超过 20% 的患者有 1-3 个转移阳性的淋巴结，肿瘤分期为 pT1N0 且分级为 I 级的患者比例少于 20%。SOFT 和 TEXT 研究中未接受化疗患者的8 年无远处复发率分别为约 98% 和超过 96%，在中位随访时间分别达 8 年和 9 年后，其远处转移事件数分别为23/1,329 和 36/991（图 1）。既往也被问及，SOFT和TEXT研究中根据OncotypeDX复发风险评分（［Recurrence Score, RS］; 基因组健康研究所，雷德伍德城，加利福尼亚州）来指导化疗选择的频率，但是这一信息尚未被统计。根据美国 年后（NSABP B-20 基因表达研究发布时[17]）淋巴结阴性的HER2- 患者百分比，我们估计最多 7% 患者接受了评估。有人认为 SOFT 研究中未接受化疗队列的结果提供了验证多基因检测能否指导绝经前患者（例如与分配个性化治疗试验［Trial Assigning Individualized Options for Treatment, TAILORx］低风险人群相似的患者[18]）化疗选择的机会，然而事实并非如此。在 TAILORx 研究中所有 RS 评分 <11 分的患者均被前瞻性地分配到单纯接受内分泌治疗组且预后较好；需要注意的是在这些患者中仅 30% 处于绝经前状态。尽管 SOFT 研究中的未接受化疗队列——基于临床特征而决定的——近乎所有的患者 RS 评分均 <11 分，这一回顾性分析也不能证实所有临床特征已知且 RS 评分 <11 分的年轻患者单纯接受内分泌治疗的效果更好。为了确立有临床效益的用于指导化疗决策的疾病特征或标志物，所设计的研究必须随机分配入组患者以决定是否接受化疗 , 正如 TAILORx 研究（RS 评分为 11-25 的中级复发风险组）中的 RS 评分为11-25 的中级复发风险组[19]和 MINDACT（Mic roarray in Node-Negative and 1 to 3 Positive Lymph Node May Avoid Chemotherapy）研究中所做的那样阳性淋巴结≤ 3 个的可豁免化疗组[20]。 TAILORx 研究的研究者表示 RS 评分为 16-25 分、年龄≤ 50 的患者可以从化疗中获益（参考文献 19 中的图S8）[19]，然而当联合使用 OFS 和口服内分泌治疗时（仅有 13% 的绝经前患者接受了 OFS），尚不确定患者是否还能继续从化疗中获益。在 RS 评分为 11-25 分且随机分配的群体中，将年龄作为连续变量且据此来分析化疗获益情况，其结果将是很有趣的。预估由化疗导致的间接内分泌反应将表明能从化疗中获益的仅限于年龄较大的绝经前患者，因为这些患者更有可能发生 CIA，而在不大可能发生 CIA 的年轻患者中获益减小。另有一些试验试图评估化疗在接受 OFS 联合口服内分泌治疗的绝经前患者中的应用价值，然而这些研究并没有通过多基因检测对这类具有临床争议的患者进行定义，所以没有很好地招募患者[4,21]。与 SOFT 和 TEXT 研究同时期发起的绝经前内分泌反应性化疗试验（Premenopausal Endocrine Responsive Chemotherapy trial, PERCHE）， 入组标准与 TEXT 研究一致，且随机地分配患者接受或不接受化疗。该研究在 3 年多内招募了 29 例患者入组[22]。IBCSG 11-93 研究随机分配了 174 例接受 OFS 联合他莫昔芬治疗的患者接受或不接受化疗，其中 97% 的患者有1-3 个阳性淋巴结，在中位随访时间为 10 年时仍未观察到两组的差异[21]。SOFT 和 TEXT 研究的结果能否指导患者应用化疗和OFS 的时序问题？是根据 SOFT 研究选择序贯使用还是根据 TEXT 研究选择同时使用。当中位随访时间达到 5 年 后， 我 们 观 察 到 SOFT研究中化疗后仍处于绝经前状态的 HR+/HER2- 患 者与 TEXT 研究中同时接受化疗联合促性腺素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）类似物治疗的患者，年龄小于等于 40 岁的患者对比年龄 40 岁以上的患者，几乎具有相同的无乳腺癌复发间期[23]。该短期比较效果支持对于年龄较大的绝经前患者可考虑序贯使用，而对于较年轻的不太可能出现 CIA 的且日后有意愿备孕的患者，可以考虑 GnRH 类似物和化疗同时使用[24]。当然仍需要更长时间的随访以及再分析来更有力地证明此观点。当应用 GnRH 类似物对卵巢功能进行抑制时，是否应监测患者的雌二醇或卵泡刺激素水平和黄体生成素水平？SOFT 研究 - 雌激素抑制亚组研究（SOFT-Estrogen Suppression Substudy, SOFT-EST），是一项前瞻性 SOFT亚组研究，检测了应用 GnRH 类似物曲普瑞林后第 0、3、 6 和 12 个月时患者的血清雌二醇水平。在每个时间点，至少 17% 被随机分配接受依西美坦联合曲普瑞林治疗的患者的雌二醇水平高于阈值 2.72 pg/mL（2.72 pg/mL 是绝经后患者接受 AI 的预期水平）[25]。这种升高状态在第18、24、36、48 个月持续存在，但不太常见[26]。根据年轻乳腺癌患者的国际共识指南建议[9]，对担心OFS不充分，特别是接受 AI 的患者，应检查激素水平。该指南还强调指出，由于雌二醇的检测方法是未经过标准化的，因此当患者体内雌二醇水平处于极低时，对于其检测的精准性及其所代表的含义仍存在争议。国际乳腺癌研究组进行的 TREND 试验，在绝经前患者中对比了 GnRH 激动剂曲普瑞林和 GnRH 拮抗剂地加瑞克对血清雌二醇的抑制作用[27]，两个组都应用了来曲唑，每个周期为 28 天，共行 6 个周期的新辅助治疗。应用地加瑞克组的患者更快地实现了卵巢功能抑制且该效应持续了完整的 6 个周期。尽管内分泌相关症状有所增加但未发生新的不良反应。但仍需继续研究 GnRH 拮抗剂的维持效应和提高疗效的潜在可能性以及其所带来的不良反应和患者的依从性，从而消除对 OFS 不足的担忧。对年轻的患者（年龄小于 35 岁）是否应有特殊考虑？尽管他莫昔芬联合 OFS 对比他莫昔芬单药的疗效和伊西美坦联合 OFS 对比他莫昔芬联合或不联合 OFS 的疗效与患者的年龄无关，但年轻女性从 OFS 治疗中的绝对获益最大[10,28]。是否坚持内分泌治疗的问题在年轻患者中普遍存在，SOFT 和 TEXT 研究中年轻患者更容易选择在早期结束内分泌治疗[28]。结果却令人惊讶，这些年轻患者相比于相对年龄较大的绝经前乳腺癌患者并没有表现出更差的生活质量[28]。因此持续监测治疗的依从性和其副作用在这一患者亚组中显得尤为关键。SOFT 和 TEXT 研究的未来发展方向是什么？SOFT 和 TEXT 研究仍在继续，计划在 年中位随访时间不低于 10 年时再次进行分析。更长时间的随访对于我们了解晚期疾病复发和潜在的长期治疗副作用至关重要。与此同时，亚组分析、生活质量评估以及临床转化问题相关研究仍在继续。筹款工作正在进行以便继续对这些关键性问题进行研究。
