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研究背景
乳腺癌是世界范围第二大常见肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌发病率占全身各种恶性肿瘤发病率的6.3%（27.24 万），约占所有女性肿瘤的15%（26.86万）；乳腺癌患者死亡病例约7.07万，女性患者死亡人数约6.95万。
目前国内患者乳腺癌发病率增长迅速，幵且近50%的患者出现治疗后复发和转移。
内分泌治疗为激素受体阳性（HR+）女性乳腺癌患者标准治疗，但内分泌治疗的原发性和继发性耐药常常导致治疗失败。临床研究证实超过一半的乳腺癌患者过表达细胞周期蛋白 D，且大部分为雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者。细胞周期蛋白 D 直接作用于细胞周期依赖性蛋白激酶 4/6（CDK4 和CDK6），阻止细胞由 G1 期进入 S 期，从而发挥抑制细胞增殖和抗肿瘤的作用。因此 CDK4 和 CDK6 也因此成为 HR+阳性转移性乳腺癌患者的重要分子靶点。
绝经后女性体内的雌激素主要依赖于芳香化酶将肾上腺皮质分泌的雄激素转化为雌激素。来曲唑和阿那曲唑为芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶的合成，从而减少了雄激素向雌激素的转化，降低了体内雌激素的水平。所以对雌激素依赖性乳腺癌有一定的治疗作用。
SHR6390为CDK4/6激酶抑制剂，是江苏恒瑞医药股份有限公司开发的1.1类新药，临床前资料显示 SHR6390 选择性地抑制 CDK4/6 激酶活性。
本试验的研究人群是既往未接受过任何针对晚期疾病的全身性抗癌治疗的 HR 阳性、 HER2 阴性的绝经后、绝经前或围绝经期局部晚期或晚期转移性女性乳腺癌患者。
研究目的
主要目的为评价 SHR6390 联合来曲唑或阿那曲唑对比安慰剂联合来曲唑或阿那曲唑治疗既往未接受过任何针对晚期疾病的全身性抗癌治疗的 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或晚期转移性乳腺癌的无进展生存期。
用药方案
入组标准
1. 年龄：18~75周岁，绝经后或绝经前/围绝经期女性患者，满足以下任意一条：
既往进行过双侧卵巢切除术；
年龄≥60岁；
年龄＜60，绝经自发停止12个月，E2 和 FSH 在绝经后水平（ E2＜30pg/mL,FSH ＞20IU/L）；
绝经前或围绝经期女性患者也可以入选，但在研究期间必须愿意接受LHRH激动剂治疗；
2.病理/程：病理检测确诊为HR阳性、HER2阴性的女性乳腺癌患者，有局灶性复发或转移的证据，不适合以治愈为目的的手术切除或放射治疗，且无进行化疗的临床指征；
3.既往未接受过任何针对局灶性复发或转移性疾病的系统性抗癌治疗；
4.ECOG评分：0~1；
5.有符合RECIST 1.1标准的可测量病灶或仅骨转移病灶（包括溶骨性病灶或混合性溶骨/成骨病灶）；
6.重要器官的功能符合以下要求：嗜中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5*109/L; 血小板（PLT）≥100*109/L；血红蛋白（HGB）≥9g/dL; 血清肌酐：≤ 1.5倍ULN ；总胆红素 ＜1.5倍ULN。
7.既往抗肿瘤治疗的所有急性毒性反应缓解至0-1级。
排除标准
1.既往病理检测诊断为HER2阳性乳腺癌；
2.炎性乳腺癌；
3.既往接受过内分泌药物新辅助治疗或辅助治疗完成后，12 个月 时或 12 个月内疾病进展或复发。
4.经颅脑CT或MRI检查确诊，存在脑转移病灶患者;
5.研究者判断不适合做内分泌治疗的患者。包括具有症状的、已播散到内脏的、短期内有出现危及生命的并发症风险的晚期患者（无法控制的大量的胸腔积液、心包积液、腹腔积液；肺淋巴管炎及50％以上肝脏受累患者）
6.既往接受过任何CDK4/6抑制剂药物治疗；
7.3年内并发其他恶性肿瘤的，经根治性治疗的非黑色素瘤皮肤癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外；
8.人类免疫缺陷病毒感染或已知有获得性免疫缺陷综合征 ，活动性乙型肝炎、丙型肝炎等。
患者获益
1. 同类药物联合非甾体类芳香化酶抑制剂治疗，18 个月随访后的中期结果显示治疗组没有达到中位 PFS，安慰剂组中位 PFS 为 14.7 个月。
2. 检查、检测费用，治疗所需CDK4/6抑制剂、来曲唑和阿那曲唑皆免费；
3. 交通补助；
4. 临床研究期间，受试者定期进行疗效和安全性评估，由研究医生和研究助理负责监测；如出现试验药物相关不良事件，处理费用由申办方或申办方所购医疗保险进行报销。
研究中心
项目山东研究中心乳腺癌302项目济南军区总医院乳腺癌302项目潍坊市人民医院乳腺癌302项目青岛大学附属医院
【乳腺癌患者招募】CDK4/6抑制剂联合来曲唑或阿那曲唑对比安慰剂联合来曲唑或阿那曲唑治疗HR阳性 HER2阴性晚期乳腺癌
