专家述评
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刘铭，邢宝才.结直肠癌肝转移——外科治疗的争议与共识[J].结直肠肛门外科,,25(4):381-385.
结直肠癌肝转移——外科治疗的争议与共识
刘铭，邢宝才△
北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科 北京 100142
△通信作者，E-mail：xingbaocai88@
邢宝才主任医师，教授，医学博士，博士生导师，北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主任。从事肿瘤外科临床工作近30年，完成1 000余例肝脏手术和近400例胰腺手术，擅长包括全尾状叶在内的各个肝段肿瘤切除的高难度手术，在国内率先开展了联合腹腔干切除的胰腺癌切除手术、保留脾脏的胰腺体尾部切除手术、结直肠癌肝转移的“liver first”手术、PVE联合二期切除和复发后再切除手术。担任中华外科学会肝脏外科学组全国委员、中国医师协会结直肠肿瘤分会肝转移委员会主任委员、中国抗癌协会大肠癌专委会肝转移学组副组长、中国医师协会外科分会MDT专委会副主任委员、中国医促会肝脏外科分会副主任委员、中国研究型医院协会肿瘤外科委员会副主任委员。承担国家重大科学研究计划中国人类蛋白质草图项目的子课题、国家自然基金和北京市自然基金等多个科研课题。
结直肠癌是发病率最高的恶性肿瘤之一，其中一半以上患者会发生肝转移。与多数恶性肿瘤不同，结直肠癌即使发生肝转移，如果能手术切除原发灶及转移灶，5年总生存率（overall survival，OS）能达到50%以上，OS可达到25%［1］。因此，虽然没有相关随机对照研究，但手术切除是目前公认的结直肠癌肝转移的标准治疗方式，初始肝转移就属于可切除的患者应该积极手术，即使初始不可切除，也应该通过积极的转化治疗，使肿瘤缩小、减少，争取手术切除。但在临床实际工作中，结直肠癌肝转移的外科治疗方面还存在一些争议点，本文结合国际上最近的研究成果，对几个热点问题进行论述。
1
哪些患者应该接受手术切除？
通常我们从外科学与肿瘤学两个维度来评价患者肝转移灶的可切除性［2］。外科学上，我们根据肿瘤的位置及大小划定切除线，如果剩余肝体积在30%以上，且残余肝有入肝、出肝血流及胆道回流，我们将其定义为可切除，否则，定义为不可切除。肿瘤学上的主要参考标准为是否存在肝外转移、病灶数量、化疗有效性等，比如虽然转移灶能实现R0切除，但患者处于化疗进展状态，这种情况下手术可能并不能使患者获益。
实际上，外科学上的标准很容易统一，通过目前的很多软件，计算残余肝体积并不复杂。需要注意的是，如果患者残余肝体积不足，但能通过门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）或门静脉结扎（portal vein ligation，PVL）的方法增大残余肝体积、达到手术标准，也应该定义为可切除。
肿瘤学方面则很容易出现意见不一致的情况，比如到底哪些部位的肝外转移有手术指征？到底存在几个病灶应该切除，几个病灶时就不应该切除？Hadden等［3］的研究分析了15 144例结直肠癌患者的临床资料，其中2 308例患者合并肝外转移，包括肺转移、腹膜转移、淋巴结转移的患者，肝切除后5年生存率达到26%、17%及15%，均高于单纯内科治疗，因此目前共识认为这些部位的肝外转移不是手术禁忌。Allard等［4］的研究发现，10个以上病灶的肝转移5年OS仍可达到30%，通过筛选高危因素，比如R0/R1切除、病灶直径、年龄、辅助化疗等，5年OS能达到50%以上。ESMO会议中，Naredi报告了瑞典国家的分析数据，发现即使存在肝外转移、病灶个数多、化疗进展或BRAF突变等高危因素，肝转移灶切除后的5年OS都能达到25%左右，而单纯内科治疗的5年OS通常在5%～10%，因此，这些患者都应该积极手术。多种研究表明，随着外科技术的发展及内科系统治疗的进步，外科切除的指征在不断扩大，越来越多的患者会从肝切除中获益。
2
应该进行楔形切除还是解剖性肝切除？如何定义R0切除？
无论原发性肝癌还是肝转移癌，手术方式或者说安全切缘一直是肝胆外科的话题之一。那么结直肠癌肝转移是否像原发性肝癌同样要求1 cm切缘呢？实际上，早在，Pawlik等［5］就发现对于结直肠癌肝转移，1～4 mm切缘、5～9 mm切缘、1 cm以上切缘三组的复发率及生存率是一致的，因此将1 mm切缘定义为R0切除，作为肝转移的手术标准。的荟萃分析［6］也证明1 mm切缘预后明显优于R1切除。
清楚这一定义十分重要，这与结直肠癌肝转移领域的另一话题也密切相关，那就是保留实质的肝切除（parenchymal sparing hepatectomy，PSH）。由于肝转移往往为多发病灶，经常会遇到肿瘤紧邻大血管的情况，手术切除时，我们不鼓励轻易采取大范围肝切除的方式，而是建议通过局部挖除的方式逐一切除病灶，从而尽可能保留更多的肝实质。1 mm切缘标准是这种手术方式的理论基础，每个挖除病灶只需要保证1 mm安全范围即可，甚至对于临近大血管的病灶，为了PSH我们经常采取R1切除的方式。肿瘤临近肝中静脉，通常建议将肿瘤从血管剥离，行R1切除，不建议为了达到R0治疗而切除肝中静脉（如图1）。
图1 肿瘤临近肝中静脉，行R1切除
当然，我们要强调1 mm切缘及R1切除并不是我们追求的目标，而是为了PSH甚至为了能够切除而采取的标准。荟萃分析表明，如果能达到1cm切缘能获得更好的OS。Georgios的研究也发现，KRAS突变的患者采用解剖性肝切除能明显延长肝内复发时间（78.8个月 vs. 10.3个月， P < 0.001），手术方式是预后的独立影响因素。我科的研究数据也表明［7］，RAS突变型患者R1切除预后明显劣于R0切除，而野生型患者、化疗有效时，R1切除与R0切除预后相似。因此，如果有条件达到更好的切缘时，我们应该追求更大的安全切缘，以达到更好的生存获益，尤其对于KRAS突变的患者。另外，在采取射频消融时也应该遵循类似的原则。
3
复发后能否再次切除？
虽然手术是结直肠癌肝转移的标准治疗，但术后高复发率一直是临床面临的最主要问题。研究表明，肝转移切除后复发率在70%以上，那么复发后应该以姑息治疗为主还是应该积极地进行再次手术等局部治疗呢？Matsuoka等［8］的研究表明，复发后再次切除的患者生存期达到56.5个月，而复发后仅接受化疗的患者中位生存只有28.7个月。Takamoto等［9］的研究表明，复发后接受再次手术的患者与未接受手术的患者5年OS分别为51%和19%，差异具有统计学意义，而且即使接受过大范围肝切除的患者，复发后也有再次切除的可能。
当然，由于腹腔粘连等原因，二次手术往往比较困难，手术时间、出血都可能会增加［10］，但总体来说，复发后再次手术的术后并发症、严重并发症的发生率与首次肝切除是类似的［11］，另外一项研究［12］也表明，再次肝切除的复发风险与首次肝切除的复发风险类似。
因此，对于术后复发患者来说，再次肝切除仍是安全、有效的治疗方式，能够带来明显的生存获益，复发后能够再次切除的患者均建议积极接受再次手术。
再次手术的获益实际上是对首次肝切除提出了更高的要求。一方面，在初次进行肝切除时，应该尽量采用PSH方式（如图2所示），因为如果初次手术时进行大范围肝切除，比如右半肝切除，那么患者复发后再次切除就会比较困难，而如果初次手术时采取了局部切除联合射频的治疗方式，肝内主要管道都得到完整保留，再次手术的机会就会比较大。另一方面，初次手术时如果将肝脏彻底游离，再次手术时游离会很困难，所以初次手术时应在能满足切除条件的情况下减少不必要的游离。这些内容不易于被写入指南，但从患者治疗的长远眼光来看无疑是有意义的，需要大家结合临床实践进行体会，不断总结改进。
图片源自MISE Y, ALOIA T A, BRUDVIK K W, et al. Parenchymal-sparing hepatectomy in colorectal liver metastasis improves salvageability and surviva[J]. Ann Surg, , 263(1): 146-152.
图2 保留实质的肝切除方式与大范围肝切除示意
4
如果为结直肠癌同时性肝转移，应该如何选择手术顺序？
在所有结直肠癌肝转移患者中，有一半以上是同时性的，也就是说诊断出原发灶的同时即存在肝转移，因此，手术顺序就成为一个必须面对的问题：究竟是同时切除原发灶与肝转移灶还是分期切除？分期切除的患者应该先切除原发灶还是转移灶呢？Esposito等［13］通过倾向性匹配分析，对比先切除原发灶与先切除转移灶两种治疗方式，发现两组的OS、无复发生存率、肝内复发率等指标差异无统计学意义。荟萃分析也表明［14］，同期切除、原发灶优先或肝转移灶优先切除这三种手术方式的预后是一致的。
既然这样，临床上应该如何选择呢？通常来说，治疗决策需要考虑以下因素［15］：（1）肝转移的负荷，需要小范围肝切除还是大范围肝切除；（2）原发灶方面需要明确有没有症状，手术简单还是困难，位于结肠还是直肠，是否需要术前放疗；（3）腹腔镜手术的熟练程度。
如果原发灶有症状，比如存在梗阻、穿孔、需要输血等情况时，通常建议先切除原发灶，这时，除非肝脏病灶非常简单时可考虑一并切除，否则绝不应贸然干预肝脏。一方面，同期肝切除可能带来的并发症会影响后续治疗［16］，另一方面，如果肝脏病灶不能R0治疗，会给后续肝脏的局部治疗增加困难。
如果原发灶没有症状，且原发灶位于结肠，肝脏手术也不复杂，这是进行同期切除的最佳指征。原发灶位于右半结肠者，肝脏手术切口通常能很好地一并显露原发灶，原发灶位于左半时，尽量通过腹腔镜辅助切除，肝脏切口可作为原发灶标本的取出口。如果需要进行大范围肝切除，应谨慎评估术者进行肝切除及腹腔镜结肠手术的能力，最好在经验充分的医疗单位进行。如果肝脏手术复杂性极高时，不要过于勉强，分期手术会更加合理。
如果原发灶位于直肠，情况就会复杂许多，尤其还涉及放疗时。肝脏手术不复杂时，当然可以同期切除，原发灶还是尽量采取腹腔镜辅助的方式。而肝脏需要大范围切除时，一般均建议行分期手术。分期手术的顺序通常由病灶负荷决定，肝脏负荷大时肝脏优先，原发灶负荷大时原发灶优先。如果直肠癌需要放疗，则在同期放化疗后，肝脏优先手术是一个最佳选择，因为原发灶经过放疗后通常会稳定较长时间，而且长程放疗后的等待期是一个很好的肝脏手术窗口。
5
腹腔镜肝切除在结直肠癌肝转移中地位如何？
20世纪90年代后期腹腔镜开始应用于肝切除，发表了路易斯维尔共识［17］，将单发、小于5 cm、左外叶切除、位置较好的楔形切除等定义为腹腔镜肝切除的适应证。时至今日，手术技术已经有了明显进步，各种大范围肝切除［18］，包括半肝、三叶切除，以及位置不佳的S7、8段切除、尾状叶切除等高难度手术都有报道，中转开腹率在5%以下，60例手术即可渡过腹腔镜肝切除的学习曲线。腹腔镜肝切除的安全性已经得到证实，死亡率与开腹手术相当，术后并发症发生率低于开腹手术，术后住院时间也更短，这些优势并无异议。
腹腔镜肝切除用于结直肠癌肝转移患者的主要顾虑有两点：一是局部切除时对切缘的控制，二是术中对新病灶、小病灶的探查能力。OSLO-COMET是目前唯一一个对比腹腔镜及开腹手术治疗结直肠癌肝转移的围手术期效果的前瞻性随机对照研究［19］。结果表明，两组手术时间、手术出血量等差异均无统计学意义，腹腔镜手术组术后并发症发生率更低。肿瘤学方面，两组达到1 mm以上切缘、1 mm以下切缘及阳性切缘的比例类似，腹腔镜组遗漏了4个病灶，开腹组遗漏2个病灶，差异没有统计学意义，ASCO报道了该研究的长期随访结果，两组中位生存时间分别为81个月和80个月，差异无统计学意义。但需要注意的是，该研究入组的仅仅是接受小范围肝切除的患者，入组患者平均病灶个数仅为1.5个，CRS评分均为1～2分，平均肝切除难度指数为1.99。因此，临床应用时应该十分谨慎地选择合适的患者。
6
如何看待联合肝脏离断和门静脉结扎的分期肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）这种分期手术方式？
ALPPS术式自提出后，人们便发现其在结直肠癌肝转移中的应用潜力，截止12月，全球登记的1 119例ALPPS中65%用于治疗结直肠癌肝转移［20］。
ALPPS与传统分期肝切除的主要不同点在于，前者一期手术时将未来拟切除的肝脏与未来拟保留肝脏间进行肝实质分离。该术式主要优势有两点：一是残余肝体积通常能增加100%左右，增长率明显高于传统PVE或PVL；二是肝体积增生仅需1～2周，而传统方法通常需要6～8周。ALPPS的缺点在于过高的并发症发生率及死亡率，90 d死亡率达到20%，这是难以接受的。因此，应该严格把握ALPPS的适应证。
那么究竟哪些患者应该考虑这一术式呢？首先，患者应该接受充分的系统转化治疗，使肿瘤尽可能缩小，并评估能否采用传统分期肝切除或切除联合消融的方式去除病灶，因为传统方式的并发症及死亡率明显较低；其次，无明确的肝外转移；再者，年龄较大（60岁以上）、一期手术后出现胆红素升高、并发症等患者死亡率会明显升高，应谨慎选择。
实际上，ALPPS固然有存在的价值，但与肝移植类似，同属创伤较大的治疗方式。临床上经过强力的全身化疗、介入治疗及手术联合射频等方式筛选后，真正适合ALPPS的患者并不多，而且应该在肝脏外科经验丰富的中心进行。
综上所述，结直肠肝转移是一类很特殊的疾病，积极的外科治疗对预后有很大的价值。初诊时即使存在一些高危因素，比如病灶个数多、负荷大、存在肝外转移等，也应积极向手术切除进行转化。即使手术后复发，也应该积极考虑再次切除等局部治疗。选择手术策略时需要个体化，腹腔镜手术、ALPPS等术式需要严格把握适应证，不应为手术而手术。如何做好外科治疗，制定更合理的外科治疗策略，这需要我们在临床实践中不断总结经验。
参考文献
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[1]CREASY J M, SADOT E, KOERKAMP B G, et al. Actual 10-year survival after hepatic resection of colorectal liver metastases: what factors preclude cure?[J]. Surgery, , 163(6): 1238-1244.
[2]ADAMS R B, ALOIA T A, LOYER E, et al. Selection for hepatic resection of colorectal liver metastases: expert consensus statement[J]. HPB(Oxford), , 15(2): 91-103.
[3]HADDEN W J, DE REUVER P R, BROWN K, et al. Resection of colorectal liver metastases and extra-hepatic disease: a systematic review and proportional meta-analysis of survival outcomes[J]. HPB (Oxford), , 18(3): 209-220.
[4]ALLARD M A, ADAM R, GIULIANTE F, et al. Long-term outcomes of patients with 10 or more colorectal liver metastases[J]. Br J Cancer, , 117(5): 604-611.
[5]PAWLIK T M, SCOGGINS C R, ZORZI D, et al. Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases[J]. Ann Surg, , 241(5): 715-722, discussion 722-714.
[6]MARGONIS G A, SERGENTANIS T N, NTANASIS-STATHOPOULOS I, et al. Impact of surgical margin width on recurrence and overall survival following R0 hepatic resection of colorectal metastases: a systematic review and meta-analysis[J]. Ann Surg, , 267(6): 1047-1055.
[7]XU D, WANG H W, YAN X L, et al. Sub-millimeter surgical margin is acceptable in patients with good tumor biology after liver resection for colorectal liver metastases[J].Eur J Surg Oncol, . /10.1016/j.ejso..03.010.
[8]MATSUOKA H, MORISE Z, TANAKA C, et al. Repeat hepatectomy with systemic chemotherapy might improve survival of recurrent liver metastasis from colorectal cancer-a retrospective observational study[J]. World J Surg Oncol, , 17(1): 33.
[9]TAKAMOTO T, HASHIMOTO T, MIYATA A. et al. Repeat hepatectomy after major hepatectomy for colorectal liver metastases[J]. J Gastrointest Surg, .
[10]LUO L X, YU Z Y, HUANG J W, et al. Selecting patients for a second hepatectomy for colorectal metastases: an systemic review and meta-analysis[J]. Eur J Surg Oncol, , 40(9): 1036-1048.
[11]NEAL C P, NANA G R, JONES M, et al. Repeat hepatectomy is independently associated with favorable long-term outcome in patients with colorectal liver metastases[J]. Cancer Med, , 6(2): 331-338.
[12]YANG K M, PARK I J, LEE J L, et al. Benefits of repeated resections for liver and lung metastases from colorectal cancer[J]. Asian J Surg, . /10.1016/j.asjsur..03.002.
[13]ESPOSITO F, LIM C, SA CUNHA A, et al. Primary tumor versus liver-first approach for synchronous colorectal liver metastases: an association francaise de chirurgie (AFC) multicenter-based study with propensity score analysis[J]. World J Surg, , 42(12): 4046-4053.
[14]LYKOUDIS P M, O’REILLY D, NASTOS K, et al. Systematic review of surgical management of synchronous colorectal liver metastases[J]. Br J Surg, , 101(6): 605-612.
[15]KRELL R W, D’ANGELICA M I. Treatment sequencing for simultaneous colorectal liver metastases[J]. J Surg Oncol, , 119(5): 583-593.
[16]DORCARATTO D, MAZZINARI G, FERNANDEZ M, et al. Impact of postoperative complications on survival and recurrence after resection of colorectal liver metastases: systematic review and meta-analysis[J]. Ann Surg, . DOI: 10.1097/SLA.0000000000003254.
[17]BUELL J F, CHERQUI D, GELLER D A, et al. The international position on laparoscopic liver surgery: The Louisville Statement, [J]. Ann Surg, , 250(5): 825-830.
[18]WAKABAYASHI G, CHERQUI D, GELLER D A, et al. Recommendations for laparoscopic liver resection: a report from the second international consensus conference held in Morioka[J]. Ann Surg, , 261(4): 619-629.
[19]FRETLAND A A, DAGENBORG V J, BJORNEL G M W, et al. Laparoscopic versus open resection for colorectal liver metastases: the OSLO-COMET randomized controlled trial[J]. Ann Surg, , 267(2): 199-207.
[20]LINECKER M, KUEMMERLI C, CLAVIEN P A, et al. Dealing with insufficient liver remnant: associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy[J]. J Surg Oncol, , 119(5): 604-612.
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