【J Hepatol (IF=30) | 罗氏上海创新中心发现有望完全治愈慢性乙肝病毒感染的cccDNA抑制剂】
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共价闭合环状DNA (covalently closed circular DNA，cccDNA)在受感染的肝细胞中的持久性是阻止现有治疗方法根除慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者病毒的主要障碍。迫切需要能够消除cccDNA的治疗药物来实现病毒根除，从而治愈HBV。
12月29日，罗氏上海创新中心Lu Gao、John A.T. Young与Li Wang在Journal of Hepatology #乙肝药物# 杂志在线发表题为“Discovery of a first-in-class orally available HBV cccDNA inhibitor”的研究论文，这项研究报告了第一种口服HBV cccDNA抑制剂ccc_R08，该抑制剂是通过HBV感染原代人肝细胞(primary human hepatocytes，PHHs)高通量筛查(high-throughput screening，HTS)鉴定出来的。
在HBVcircle小鼠模型中，ccc_R08表现出降低血清中HBsAg、HBeAg、HBV DNA和pgRNA水平以及降低肝脏中cccDNA水平的强大能力。这些数据表明，ccc_R08是一种特异性的HBV cccDNA抑制剂，鼓励在临床中探索这类分子，以评估其完全治愈慢性HBV感染的潜力。总之，这项研究发现了一种可以降低HBV cccDNA水平的小分子cccDNA抑制剂。cccDNA抑制剂可能是一种完全治愈慢性HBV感染患者的新方法。
研究结果表明，在PHHs HBV感染两天后开始ccc_R08治疗后，细胞外HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平实现了强有力的剂量依赖性降低。更重要的是，ccc_R08特异性降低了cccDNA水平，而对线粒体DNA没有明显影响。此外，ccc_R08在PHHs或多个增殖细胞系中没有显着的细胞毒性。
含有替代cccDNA分子的HBVcircle模型小鼠每天口服两次ccc_R08，显著降低了HBV DNA和抗原的血清水平，并且这些影响在非治疗随访期间持续。此外，在随访结束时，ccc_r08处理的HBVcircle小鼠肝脏中的替代cccDNA分子水平降低到定量下限(lower limit of quantification，LLOQ)以下。#乙肝药物#
综上所述，cccDNA在HBV感染肝细胞中的持续存在是慢性乙型肝炎的根本原因。这项研究发现了一种新的小分子cccDNA抑制剂，可以特异性地降低HBV感染肝细胞中的cccDNA水平。这类分子为彻底治愈慢性HBV感染患者提供了一种新的途径。
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