责编 | 酶美
近年来，#癌症#免疫治疗领域取得了许多重大进展，尤其是针对程序性死亡-1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点阻断疗法（ICB），已极大地改善了癌症的治疗效果。在临床上，PD-1/PD-L1抗体显著延长了许多癌症患者的生存期，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌等。其机制在于，肿瘤细胞的PD-L1与细胞毒性T淋巴细胞上的PD-1结合，导致其功能紊乱，遏制其介导的免疫攻击。因此，使用抗体阻断PD-1/PD-L1的相互作用可恢复T淋巴细胞的正常功能。然而，受限于抗体较差的肿瘤穿透性以及高度免疫抑制的肿瘤微环境， ICB疗法在约40%的黑色素瘤和实体瘤中无效。
因此，科学家探索出了通过缓解免疫抑制微环境以提高PD-1/PD-L1抗体治疗预后的方法。例如，一些化疗药物（如DOX），可以诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs），促进肿瘤相关抗原转移到树突状细胞（DCs），从而激活DCs的成熟和T细胞及记忆T细胞在肿瘤组织中的浸润，将免疫抑制性的 "冷 "肿瘤变成免疫反应性的 "热 "肿瘤。
不同阶段的临床试验显示出化疗结合ICB免疫疗法的益处，在这种联合治疗中，低剂量或标准剂量的化疗大多用于避免化疗引起的骨髓抑制和对宿主免疫系统的损害。但如何在低剂量下有效地诱导ICD，特别是在耐药的癌细胞中，是实现有效化疗-免疫治疗的关键。
提高ICB免疫疗法疗效的另一个关键问题是提高PD-1/PD-L1的阻断效率，由于抗体的肿瘤穿透性差，其阻断效率通常受到限制。一个前瞻性的策略是使用小分子药物来下调PD-L1的表达。一些激酶抑制剂，特别是细胞周期蛋白依赖激酶5抑制剂，以及一些天然化合物如黄芩苷被证明可以减弱肿瘤PD-L1的表达，但它们的疗效即使在动物模型中也普遍较低。
4月23日，浙江大学申有青教授团队在Nature Communications杂志上发表题为Co-delivery of IOX1 and doxorubicin for antibody-independent cancer chemo-immunotherapy 的研究论文，在基于小分子药物的癌症化疗-免疫疗法领域取得重要进展。团队成员发现了一种组蛋白去甲基化酶抑制剂，5-羧基-8-羟基喹啉（IOX1），它能够抑制癌细胞的组蛋白去甲基化酶JMJD1A，下调β-catenin，从而减少其下游的P糖蛋白（P-gp）和程序性死亡配体1（PD-L1）表达，与阿霉素（DOX）结合可以抑制多种肿瘤模型的生长。由于JMJD1A在多种肿瘤中过量表达，并通过表观遗传的方式激活β-catenin及其靶基因的转录从而促进癌细胞的进展和侵袭，IOX1为癌症治疗提供了有效的无抗体化疗-免疫治疗范例。
在本项研究中，研究人员发现了一种高效的免疫治疗小分子，5-羧基-8-羟基喹啉（IOX1），它与DOX结合可以减少各种肿瘤模型的生长（图1）。IOX1不仅有效地下调了肿瘤PD-L1的表达，还可以抑制癌细胞的多药耐药性，促进细胞内DOX的积累，大大增强DOX诱导的ICD。在小鼠模型中，IOX1与DOX脂质体的结合（IPLD）大大促进了T细胞的浸润和活性（图3a），并明显减少了肿瘤的免疫抑制因素，在多种荷瘤小鼠模型中均表现出优异的抗肿瘤活性，不仅能清除起始肿瘤大小为80 mm3的小肿瘤，也能清除起始肿瘤大小为350 mm3的大肿瘤，并产生长期的免疫记忆，对抗皮下和肺转移瘤的再侵袭。
综上所述，IOX1通过JMJD1A/β-catenin信号通路降低肿瘤细胞P-gp和PD-L1的表达，与临床药物DOX结合，具有出色的抗肿瘤活性，与PD-L1抗体相比，IOX1疗效高且结构简单。此外，由于JMJD1A仅在肿瘤细胞中选择性地过量表达，IOX1能够减少治疗过程中的系统性毒性风险，为癌症化疗-免疫治疗提供了新的思路。
另外，申有青等课题组还在4月15日于Nature Biomedical Engineering上在线发表了题为 Enhanced tumour penetration and prolonged circulationin blood of polyzwitterion–drug conjugates with cell-membrane affinity 的研究论文，表明小分子化疗药物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）与含有三级胺氮氧结构（N→O）的两性离子聚合物OPDEA的共轭物（OPDEA-PSN38）具有不吸附蛋白质却能与细胞膜可逆吸附的特性，因此能够“隐蔽”在血液循环系统中实现长循环和肿瘤富集；一旦到达肿瘤部位，它能立即触发肿瘤血管内皮细胞的转胞吞并快速外渗至肿瘤组织中；进而通过肿瘤细胞的转胞吞作用实现高效的肿瘤渗透，直至浸润到乏血管、缺氧甚至坏死区域，最终彻底消灭肿瘤组织中所有的肿瘤细胞。多聚物-药物共轭物的简单性和有效性为临床转化纳米药物的设计提供了新的思路。
原文链接：
/articles/s41467-021-22407-6
