PD-1＆PD-L1抑制剂丨癌症免疫疗法
12月9日，阿斯利康旗下的PD-L1单抗药物Imfinzi（药品名称durvalumab度伐利尤）、商品名英飞凡，正式获得国家药品监督管理局（CFDA）上市批准。
CFDA官网显示，Imfinzi（durvalumab）被批准用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除、III期非小细胞肺癌，其作为首款在中国上市的PD-L1抑制剂，对国内肺癌患者的治疗选择、非小细胞肺癌的临床研究及国内癌症免疫治疗的推进，都意义非凡。
1、揭开PD-1/PD-L1抑制剂的面纱
从癌症治疗分类的角度来说，PD-1/PD-L1抑制剂的临床使用归属于肿瘤免疫治疗。与传统手术治疗、放化疗及癌症靶向治疗不同，肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞。
PD-1（programmed death-1）作为人体重要的免疫抑制分子，因其与免疫细胞凋亡的高相关性，被命名为程序性死亡-1受体。PD-1受体通过与其配体结合，激活PD-1通路，抑制T细胞的增值和活化，从而使T细胞处于失活状态。
由于肿瘤细胞会高表达PD-1的两个配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抗体则通过阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。
2、了解PD-1/PD-L1抑制剂的大家族
至今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）批准通过的PD-1/PD-L1抑制剂共有6位成员，其中3种为PD-1抑制剂、3种为PD-L1抑制剂。
FDA批准上市的PD-1/PD-L1抑制剂
其中阿斯利康的Imfinzi下文简称“I药”，与默沙东的PD-1药物“K”药Keytruda（可瑞达）、BMS的“O药”Opdivo（欧狄沃），罗氏的PD-L1药物“T药”Tecentriq是国际上肿瘤免疫治疗领域最广泛应用的四种PD-1/PD-L1抑制剂。
反观国内肿瘤免疫药物市场，包括首次批准进入中国市场的K药、O药以及12月9日新获批的I药在内，共有6款PD-1/PD-L1抑制剂活跃在中国临床肿瘤免疫治疗的舞台上。
获批进入中国市场的PD-1/PD-L1抑制剂
值得一提的是，来自君实生物的特瑞普利单抗注射液（拓益）、信达生物的信迪利单抗注射液（达伯舒）、恒瑞药业的卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）三款PD-1抑制剂，均为底至中旬上市的国产原研单抗注射液，中国原研药的厚积薄发在PD-1单抗领域体现的淋漓尽致。
3、四款主力用药，孰优孰劣？
（1）适用癌种的差异
目前还未进入国内市场的罗氏“T”药以及在国内刚刚上市的阿斯利康“I”药、默沙东“K”药及BMS“O”药是目前肿瘤免疫治疗中的主力临床用药。
其中最早上市的“T”药经FDA批准用于肝鳞癌和肺非鳞癌、小细胞肺癌鳞癌、三阴乳腺癌、肝癌、结直肠癌、肾细胞癌、膀胱癌及尿路上皮癌等多个癌种。
今年12月进入中国的“I”药批准用于肺癌的维持治疗、联合PARP抑制剂用于乳腺癌、膀胱癌及尿路上皮癌。必须强调的是，作为目前国内市场唯一一款PD-L1抑制剂，本次“I”药中国上市批准的适应症范围仅为治疗同步放化疗后未进展的不可切除III期非小细胞肺癌，“I”仅作为单纯放化疗的二线治疗方案。火速上市配合谨慎的临床治疗脚步，此次新药上市可谓是来自CFDA“严谨”的福音。
“O”药作为最早进入中国的老牌PD-1单抗，被批准用于转移性非小细胞肺癌及EGFR/ALK局部晚期的治疗。“K”药在进入国内之后，被批准用于肺非鳞癌（非鳞状非小细胞肺癌）的一线治疗，而随后在又相继通过审批将适应症范围扩大到不可切除或转移性黑色素瘤、及PD-L1阳性非小细胞肺癌一线治疗。
（2）PD-1/PD-L1抑制剂的疗效控制
Imfinzi（“I”药）作为国内第一款PD-L1抑制剂，与其他PD-1单抗相比，作用机制相近，但仍具有一定的治疗优势。由于PD-1单抗除了与PD-L1结合外，还会与巨噬细胞PD-L2结合，而PD-L1只会阻断PD-1-PD-L1通路，避免其他通路阻断后引发的IDL等副作用。
PD-1与PD-L1单抗不适合进行无差别治疗，需要事先检测生物标记物，符合标准方能使用。在不进行生物标记物检测的情况下，PD—1与PD-L1单抗单抗实体瘤（肺癌为例）一、二期有效率仅为40%左右。
常见的疗效预测方式包括：PD-L1表达检测、MSI检测、肿瘤金银突变负荷（TMB）检测、肿瘤侵润淋巴细胞（TIL）检测。
部分患者T细胞有明确PD-1表达且肿瘤组织PD-L1也有表达，但是PD-1与PD-L1单抗仍然无效或者效果不理想，这通常是由于肿瘤患者感染因素引发的PD-1/PD-L1表达而与肿瘤细胞无关，也有相关报道表示未知信号通路也会影响次受体/配体表达。
TNF-γ介导的炎症缺乏同样会导致PD-1/PD-L1抑制剂失效，由人工诱导炎症矫正PD-1/PD-L1抑制剂治疗失效作为目前的相关疗效控制方案，已有多个项目进行多国家多中心临床试验，但仍未在指南中推荐。传统化疗方案的药物使用不当也是影响抑制剂效果的主要原因之一，临床共识及最新指南中都有指出，建议周期性化疗药物为主的化疗方案要与PD-1/PD-L1抑制剂治疗方案间隔开，以进行疗效控制。
4、肿瘤免疫治疗的更多选择
据Evaluate Pharma数据，全球肿瘤治疗市场将达到1920亿美元，其中PD-1/ PD-L1贡献接近300亿美元。尽管在肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1抑制剂作为该领域治疗方案的优秀代表，已经积累了大量的临床案例和治疗经验，但仍有其他研究方向为癌症患者带来新的选择和希望。
包括IDO、LAG-3、TIM-3等其他靶点在内的免疫检查点抑制剂，基因疱疹病毒、腺病毒、痘病毒、M1病毒的溶瘤病毒类免疫治疗方案，基于新生抗原、HPV、EBV等病毒抗原的肿瘤疫苗，以CAR-T、TCR-T为代表的免疫细胞治疗，目前还处在早期研究阶段的细胞因子等肿瘤免疫治疗方式，都将是未来肿瘤免疫药物研发领域的不同方向。
