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7月6日，国家儿童医学中心（上海）、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心与美国圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）合作在Nature Genetics杂志在线发表了最新研究成果：“Discovery of regulatory noncoding variants inindividual cancer genomes using cis-X”，针对人类基因组中具有转录调控功能的基因组变异开发了新的计算方法，可应用于单个肿瘤基因组的个体化分析，对非编码调控变异的研究具有重要价值。
人类基因组中98%的区域为非编码区域，富含大量的DNA功能元件（如启动子、增强子等），参与调控基因的转录。非编码基因组中的变异已在多种肿瘤中被证明可以引起肿瘤相关基因转录异常进而导致肿瘤的发生，具有重要的生物学功能。近年来，肿瘤全基因组测序数据的大量积累促进了对非编码基因组变异的分析，但由于对非编码基因组中转录调控功能元件及其发挥调控分子机制的理解尚不充分，目前已有的分析方法仅能发现高重现性的变异，导致对基因组非编码区域变异的研究依赖于大样本量的分析，极大地限制了对该类变异的分析和理解，也使得非编码基因组变异分析在精准医疗中的应用成为空中楼阁。
针对这一问题，来自上海儿童医学中心与圣裘德儿童研究医院的科学团队联合攻关，开发了新的计算分析方法cis-X，在非编码基因组功能变异的研究领域取得了重要突破。“我们采用自下而上的研究策略，从非编码变异产生的基因异常转录的分子生物学特征出发，开发了全新的计算模型cis-X，突破了样本量对分析的限制。”文章第一作者上海儿童医学中心刘宇博士介绍道。这一分析策略上的创新使得针对单一肿瘤基因组开展非编码调控变异分析成为了可能。据介绍，研究团队在cis-X中开发的Balancedtranscription model统计分析模型修正了测序深度等常见干扰因素对等位基因特异性表达分析的影响，是cis-X在包括染色体拷贝数扩增区段依然能准确捕捉到信号的关键。利用这一新的分析模型，cis-X通过对单一肿瘤样本全基因组与转录组测序数据的整合分析，捕捉基因的等位基因特异性表达与异常高表达这两个分子特征，从而获得肿瘤基因组中潜在的转录激活靶基因。进一步结合三维基因组调控模型，最终发现非编码基因组变异。研究团队使用cis-X对仅仅13例儿童T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）肿瘤基因组的分析不仅重现了该疾病中已知肿瘤相关非编码变异，还发现了新的对T-ALL中重要原癌基因TAL1的调控变异，并且发现了全新的T-ALL原癌基因PRLR，证明了cis-X对单一样本分析的高灵敏度。研究团队进一步对新发现的TAL1变异利用肿瘤小鼠移植瘤模型进行了体内验证，证明了这一新发现的准确性。同时，研究团队在该项工作中还利用cis-X对儿童神经母细胞瘤及成人黑色素瘤进行了分析，证明了cis-X具有广阔的应用场景。
cis-X的开发将极大地推进对非编码基因组变异的研究。可以预见，cis-X在肿瘤和其他疾病中的应用将发现更多的具有调控功能的疾病相关非编码区变异及基因，从而对目前以蛋白质编码区为主的分析结果形成补充，深化对儿童肿瘤及其他疾病分子机理的理解。据本文共同通讯作者、圣裘德儿童研究医院计算生物学系主任张尽晖教授介绍：“cis-X与现有非编码调控变异的研究工具完全不同，我们在这项工作中证明cis-X对单一样本的分析具有同样的灵敏度，这一优势使得基于基因组驱动变异的精准医疗可能扩展到基因组的非编码区域，肿瘤细胞中这些异常激活的基因可能对疾病的治疗提供新的策略。”
作者信息
国家儿童医学中心（上海）、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心儿科转化医学研究所计算生物学课题组长刘宇博士、美国圣裘德儿童研究医院肿瘤细胞生物学系助理教授李春亮博士、上海儿童医学中心血液肿瘤科沈树红博士为文章的共同第一作者，美国圣裘德儿童研究医院计算生物学系主任张尽晖教授与上海儿童医学中心刘宇博士为文章的通讯作者。
刘宇博士-在美国圣裘德儿童研究医院计算生物学系张尽晖教授课题组从事博士后研究。加入上海儿童医学中心，组建计算生物学课题组及医学生物信息学平台。课题组主要研究方向为儿童肿瘤基因组学与计算模型的开发，并与上海儿童医学中心血液肿瘤科紧密合作探索基因组研究的临床转化。近年来连续在国际权威期刊Nature(), Nature Genetics(,), Cancer Discovery(), Nature Communications()发表重要学术进展，课题组长期招聘Co-PI及博士后研究员，诚邀具有计算生物学、基因组学、肿瘤生物学等相关研究背景的有志之士加盟（联系方式liuyu@, yu.liu@）。
原标题：《『Nature Genetics』儿中心与圣裘德儿童研究医院运用cis-X新算法对单个肿瘤基因组非编码区调控变异研究取得重要突破》
