前言
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通过整合细胞内外信号来调节细胞的生长和生存，包括mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)。mTOR是PI3K/Akt通路的下游介质，在许多肿瘤中被过度激活。mTORC1对雷帕霉素敏感，而mTORC2对雷帕霉素耐药，因为雷帕霉素通过激活Akt和eIF4e等生存通路触发了一个负反馈机制，这可能会限制其抗癌效果。
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)被认为是最有前途的癌症治疗靶点之一，许多HDAC抑制剂已被FDA批准用于治疗实体/血液恶性肿瘤。大量的临床研究表明，mTOR抑制剂与HDAC抑制剂联合使用时由于协同效应更有效。广阔的研究前景引起了作者对新型高效双靶点mTOR和HDAC的小分子抑制剂的关注。
目前临床上和市场上还没有一种真正意义的双mTOR和HDAC靶向抑制剂。通过靶向mTOR和HDAC的双靶点，以期能够达到协同抑制的作用效果，这样不仅能够抑制负反馈机制，还可以减少联合用药的使用量以降低毒副作用。
Western blot实验证实了化合物12l可以显著上调组蛋白H3和α-tubulin的乙酰化，并下调mTOR的上下游信号因子，包括p-Akt，p-4EBP1，p-P70S6K，p-ERK等。
12l也可以强烈刺激细胞周期阻滞在G0/G1期，造成G2期和S期的细胞数量的减少。并且12l强烈诱导细胞发生凋亡，验证了SAHA与雷帕霉素的联用协同效果。
在MV4-11异种移植瘤模型中，12l隔天给药，肿瘤抑制率达到了53.1%。在MM1S模型中，验证了12l确实是通过双靶点的协同抑制作用达到增强抗肿瘤效果的。单独口服给与SAHA，未能明显抑制肿瘤的生长，而SAHA与雷帕霉素口服联用组明显能够增强抗肿瘤效果，说明了两个靶点的抑制剂具有协同增效作用。隔天给与12l，肿瘤抑制率也达到了72.5%，与联合给药组效果相当。
总结:
通过药效团的拼接设计，作者得到了具有高活性的双靶点mTOR与HDAC抑制剂，并通过体内外实验验证了化合物12l是对mTOR与HDAC起到了双重靶向抑制的作用，这为继续开展双靶点抑制剂研究奠定了基础。该文章的实验设计可以供我们学习，比如如何在体内和体外开展双靶点药物与单靶点药物联用的效果对比实验。而且目前单靶点药物面临耐药的情况，将两个具有关键相同效应蛋白的靶点整合到一个分子上，从而达到各自发挥优势的同时，也可以互相弥补单靶点的缺陷，为减少或克服耐药提供了一种目前主流的药物设计策略。
参考文献
1. Wilson-Edell, K. A.mTORC1/C2 and pan-HDAC inhibitors synergistically impair breast cancer growthby convergent AKT and polysome inhibiting mechanisms. Breast Cancer Res.Treat, 144, 287-298.
2. Yong Chen. Discovery of Novel Dual HistoneDeacetylase and Mammalian Target of Rapamycin Target Inhibitors as a PromisingStrategy for Cancer Therapy. J. Med. Chem., 62, 1577-1592.
