魏晋、南北朝时期，中原地区基本处于长期的分裂状态，西域的形势也是动荡不安。即便是如此，西域与内地的经济文化联系也从没中断，而且有了新的发展。早在3000多年前，西域地区已有农业生产，但只是作为牧业经济的补充，并不占主导地位。秦汉时期，西域地区农业生产有一定程度的发展，尤其是汉代在西域实行屯田以后，内地比较先进的农业生产技术（如修筑大型堤坝及凿井技术等）传入西域，使西域农业生产提高到一个新水平。但总的来说，还是比较落后的。魏晋、南北朝时期，内地的牛耕技术传入西域，对当地农业的发展起了重要推动作用。
在罗布泊出土的木简中，有这样的记录:“因主簿奉，谨遣大侯究型与牛，诣营下受试”。据学者们究，“遣”有赠送的意思，“大侯”为晋给西域某国王的封号，“究”是国王的名字，“营”是晋在西域电田的处所。这句话的意思是说，晋将赠给西域某国国王究的犁与牛，让主簿（官名）带到晋军电田处进行耕作试验。这样，西域各地才由“不晓牛耕”，而逐步推广了牛耕技术。由此，犁、楼等生产工具也传入西域，加之又改进了灌溉条件，所以收到了“其所省庸力过半，得谷加五”的效果。魏晋以前，史籍中见不到有关新疆种稻子的记载。到南北朝时，焉者疏勒等地引种稻子，并很快成了当地的主要农作物。
大家知道，早在公元前2世纪以前，内地的丝织品已传人西域，并通过西域一直输往希腊、罗马。但是，西域地区养蚕织绢，却是魏晋、南北朝时期的事。唐代著名旅行家、僧侣玄奘记叙了关于于阗地区蚕桑来源的故事，大意是说于阗原来是不知蚕桑的，由于于闻的“东国”公主把蚕桑种子藏在帽子里，并带到了于闻，养蚕业才在这里发展起来。描绘这个故事的壁画也于19在今和田县丹丹乌里克地方的一座废寺院中被发现了。壁画中间画着一个盛满蚕茧的筐子，右边画着一位公主，左边画有一个侍女。侍女用左手指着公主的头部，表示她的头发里藏着蚕桑种，公主背后放着一架织机。另外，旁边还坐着一位男子，好像是于闻国王。这个壁画的发现，说明玄奘所讲述的故事，在古代于流传是很广的。
据有的学者考证，这个故事发生在公元4，正是南、北朝对峙局面将要形成的时期。而在这一时期，不仅在于圓，而且在焉着、高昌也能栽桑养蚕了。如果说从前内地的丝织品输入西域，只能满足贵族富豪奢侈生活需要的话，那么养蚕织绢技术传入西域后就完全是另外一回事了。它作为农家经济的一个组成部分，不但增加了农民的收益，而且改善了他们的生活。所以说，内地蚕桑技术传人西域，是新疆手工业发展史上的重大事件。魏晋、南北朝时期，丝绸之路更加繁荣。来往于丝绸之路上的中外商人“不可胜数”。为接待西域的使者和商人，北魏都城洛阳修有“崦嵫馆”。崦嵫馆附近“门巷修整，阆阖填列，青槐荫柏，绿树垂庭”，是当时洛阳最繁华的地区之一。
在这一时期，内地输往西域的商品主要是丝绸，另外还有纸张。西域输往内地的商品也非常丰富，其中有珍珠、玛瑙、水晶、琉璃、胡椒、香料、金币、银钱等。西域各地统治者还向中央王朝献狮子、名马、安息香、火烷布等，皇帝则赏赐给他们大批丝绢。这种名为“贡献”的活动，实际上是一种官方贸易形式。魏晋、南北朝时期，西域与内地的文化交流主要表现在三个方面，即汉文字的使用和汉文典籍传入西域，佛教文化以空前的规模从西域传入内地，以及西域歌舞对内地的影响。在这一时期，西域各地虽有自己的语言文字，但同时通行汉文。在罗布泊附近遗址中，考古工作者发现了一位少数民族妇女用丰富的词汇和优美的笔调写的一封汉文书信，与魏晋文人的书信相比也毫不逊色。
尤其是商昌地区，汉文的使用更加普遍。到北朝时，这里已是“语言与中国（内地）略同”，“文字亦同华夏”了。随着汉语文的流行，汉文典籍传人西城。在今吐鲁番、部善等地先后发现晋人抄本《三国志虞翻传》及《张温传》、《臧洪传》等残卷，高昌就有“五经、历代史诸子集”，并“置学官子弟以相教授”。魏晋、南北朝时期，统治阶级为愚弄人民，宣扬佛教，劳动人民也因战乱不已而笃信佛法。佛教像一股巨潮涌入中原。佛教的兴盛，引得大批内地僧人来西域取经，也激励大批西域僧侣到中原去传教。来西域的著名僧侣主要有法领、道荣、法显、惠生、宋云等，去内地的著名僧侣有鸠摩罗什、佛图澄、菩提流支等。
佛教的东传，不但给中原地区的文学注入了新的活力，而且推动着雕塑、石刻艺术的发展。在这一时期，新疆首开我国石窟艺术之风，浮雕和立雕的大小佛像琳琅满目。这一艺术很快传入内地，敦煌、麦积山、大同、洛阳等地的石窟相继开拓。今天，这些石窟已成为我国文化遗产中的艺术瑰宝。早在两汉时期，龟兹音乐就已名传中原。晋朝时，天竺国送给凉州刺史张轨乐工12人，乐器一部，其中就有笛子、琶、箜篌、五弦、铜鼓、皮鼓和都昙鼓等，并带有天竺曲调多种。
后凉昌光征龟兹，又获得许多乐器，其中有箄篥、腰鼓、羯鼓、答腊鼓等，还有龟兹乐曲多种。以后，天竺乐、龟兹乐在凉州逐渐融合，形成具有独特风格的凉州乐，因其粗犷豪放，而深受内地人们的喜爱。西域的乐工，如苏袛婆等，也去中原献技传艺，为丰富和发展内地音乐作出了突出贡献。总之，魏晋、南北朝时期，西域与内地的经济文化交流是丰富多彩的，它丰富了全国各族人民的物质和文化生活，也对现固和发展祖国统一产生了深远影响。
