摘 要近年来结直肠癌肝转移的发生率逐年升高，手术切除是肝转移患者获得长期生存的重要手段，但是手术切除后复发率达到60%～70%。因此，明确结直肠癌肝转移患者术后复发的高危因素，精准评价肿瘤生物学行为，有助于更好地选择术前治疗方案、局部治疗时机以及手术方式，也是提高肝转移患者手术切除后生存获益的关键。本文详细阐述了目前研究比较明确的影响结直肠癌肝转移术后复发和生存的主要因素，包括临床危险评分、术前化疗反应性、基因状态和原发肿瘤位置。作者：邢宝才, 徐达
文章来源：中华肝胆外科杂志,,26 (07)
近些年，结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases，CRLM)的诊断与治疗是结直肠癌领域的研究热点。其原因是：
(1)结直肠癌的发病率逐年增加，且超过50%的患者会发生肝转移，因此肝转移患者数量近年来明显增多；
(2)手术切除联合系统治疗给CRLM患者带来的生存获益越来越显着，肝转移的外科切除已经逐渐被大家所接受；
(3)术前的系统治疗，特别是转化治疗的进展，使更多CRLM患者获得了手术切除的机会，长期生存显着延长。既往研究证实，肝转移切除术后患者的5年累积生存率可达到45%～50%。一项长期随访研究结果显示，肝切除可以使21%的CRLM患者获得治愈。但是，肝转移切除术后60%～70%的患者会发生局部复发或新发转移，出现复发、转移的患者长期生存显着缩短。
如何明确患者手术后复发的原因？如何降低手术后的复发率？如何选择合适的患者并在合适的时机进行外科治疗？这些问题是CRLM领域迫切需要解决的问题。这就需要我们必须明确肝转移患者长期生存的危险因素，综合评价肿瘤生物学行为，精准预测患者的复发风险，个体化选择围手术期系统治疗方案、手术时机和局部治疗手段，这才是提高CRLM治疗效果的关键。目前研究已经证实的与CRLM患者切除术后复发和生存密切相关的有四个因素，分别是临床危险评分、术前化疗的反应性、基因状态和原发肿瘤位置。下面本文将就这四个因素进行详细阐述。
一、临床危险评分
Fong等在1999年报道了该中心连续收治的1 001例CRLM患者切除术后复发的影响因素。多因素分析显示，多发肝转移、癌胚抗原>200 ng/ml、肝转移病灶直径>5 cm、原发病灶淋巴结阳性和肝转移发现时间距离原发病灶发现时间<12个月这5个因素与CRLM患者切除后复发密切相关。将每个危险因素各赋1分，评估不同临床危险评分患者肝切除术后长期生存，0分患者中位生存时间可以达到74个月，5分患者中位生存时间仅22个月。进一步将临床危险评分0～2分的患者划分为低危组，3～5分患者划分为高危组。低危组患者的术后生存结果非常令人鼓舞，5年累积生存率达到47%，但高危组患者仅为24%。该研究作者提出，对于高危复发患者可能需要进一步评估手术获益，从而决定是否切除肝转移病灶。Fong提出的临床危险评分系统是目前国际上最常用的评价CRLM术后复发风险的评分系统。
北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科在回顾了该中心既往行手术切除的CRLM患者生存情况。应用Fong提出的临床危险评分系统，评分为0、1、2、3、4、5分患者的中位生存时间分别为64、59、33、35、17、15个月，中位无复发生存时间分别为16、19、13、10、4、6个月。临床危险评分0～2分的低危复发组和3～5分的高危复发组中位生存时间分别为44、33个月，中位无复发生存时间分别为15、8个月，差异均有统计学意义(P<0.05)。该研究进一步证实Fong提出的临床危险评分体系能够预测CRLM切除后的复发与生存，对患者手术前治疗策略的制定有指导意义。临床危险评分高危复发，尤其是5分的患者，切除后多数1年内复发，对于这类患者首选术前系统治疗可能更为合理。
目前为止，除了Fong提出的临床危险评分以外，针对CRLM切除术后复发风险的评分系统还有十余种，如Nordlinger评分、Iwatsuki评分、Basingstoke评分和Konopke评分等。笔者所在中心应用上述5个评分体系对303例CRLM患者切除术后的预后进行预测和比较，研究结果显示，Fong提出的临床危险评分系统对长期生存预测的准确性最优。
二、术前化疗的反应性
初始可切除的CRLM是否应该行新辅助化疗呢？一项多中心研究将可切除CRLM患者随机分为围手术期化疗组与单纯手术组，结果显示，两组患者的3年累积无复发生存率分别为42.4%和33.2%(P<0.05)。提示，对于可切除的肝转移进行新辅助化疗。
术前化疗出现进展是否应该作为肝转移切除的禁忌证？有研究结果显示，术前化疗有效与进展的患者5年累积生存率分别为37%、8%，5年累积无复发生存率分别为21%、3%。最后认为，肝切除是否可以给CRLM患者带来生存获益，术前化疗的反应性发挥着重要作用。北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科的一项研究，纳入了130例新辅助化疗有效和59例化疗进展的CRLM患者，两组患者肝切除术后5年累积生存率分别为56.4%和20.2%(P<0.001)。近年来针对肝移植治疗CRLM的研究结果也进一步证明了这一结论。一项研究纳入化疗进展后进行肝移植的CRLM患者共21例，移植后2年内100%的患者发生了复发、转移。另一项研究纳入术前化疗后肿瘤缩小10%以上的CRLM患者15例，肝移植术后3年累积无复发生存率达到35%。
欧洲肿瘤内科学会发布的指南在CRLM部分中，提出了肝转移切除肿瘤学层面的三条禁忌，包括存在不可切除的肝外转移、肝转移数目≥5个和术前化疗后肿瘤进展。这些结果提示，术前化疗的反应性可以从一个层面反映出肝转移的生物学行为。临床医生在选择外科切除时机或者局部治疗方式的时候，应该考虑肿瘤对于术前化疗反应性这一因素。
三、肿瘤的基因状态
研究显示，与CRLM治疗方案选择和预后判断相关的基因主要包括RAS、BRAF、微卫星不稳定性等。还有一些其他相关基因也在深入研究中。
Van Cutsem等研究证实，仅有KRAS基因野生型的CRLM患者可以从西妥昔单抗治疗中获益，提示KRAS基因有预测西妥昔单抗治疗效果的作用。分层研究结果进一步显示，仅有全RAS(包括KRAS、NRAS)基因野生型的患者才能从西妥昔单抗治疗中获益。这些结果证明全RAS基因状态对于肝转移靶向药物的治疗效果有预测作用。
一项研究报道了全RAS基因状态对于CRLM患者肝切除术后预后的影响，RAS基因野生型与突变型患者的3年累积生存率为81%比52.2%(P<0.05)，3年累积无瘤生存率为33.5%比13.5%(P<0.05)。笔者所在中心研究也显示，全RAS基因野生组与突变组中位生存时间分别为74、30个月，5年累积生存率分别为53.1%、36.0%。射频消融是治疗直径小于3 cm肝转移病灶的一个重要手段。一项研究报道，RAS基因野生组射频消融后的局部复发率为14%(8/56)，而突变组局部复发率高达39%(14/36)，差异有统计学意义(P<0.05)。上述研究结果提示，全RAS基因状态是影响CRLM局部治疗预后的一个重要因素。
BRAF基因状态是又一个影响CRLM肝切除后生存的因素。BRAF V600E突变的CRLM患者肿瘤恶性程度较高，对系统性治疗的反应性较差，肿瘤进展通常很快，因此，获得切除的CRLM患者中BRAF突变比例很低。研究显示，BRAF基因突变组的CRLM患者无论是总生存期还是无复发生存期均明显差于BRAF基因野生组，提示BRAF基因突变是影响CRLM患者肝切除术后预后的因素。由于BRAF V600E突变的CRLM患者切除术后的高复发和短生存，最近一些研究提出对于这部分患者应该慎重选择肝切除。
高度微卫星不稳定性(microsatellite instability-high，MSI-H)通常与肿瘤分化不良、黏液腺癌相关，且常出现在右半结肠。MSI-H在Ⅳ期结直肠癌中并不常见，据报道仅为4%。与微卫星稳定CRLM患者相比，MSI-H患者的预后明显更差。但也有研究未明确发现MSI-H与预后相关。这种争议可能与MSI-H突变率较低有关，且由于散发性错配修复基因缺陷型肿瘤中40%～60%同时伴有BRAF突变，而BRAF基因突变患者预后较差，这种入组患者的选择偏倚和BRAF基因突变比例差异可能导致了研究中预后结果的差异。
四、原发肿瘤的位置
随着CRLM研究的深入，研究发现右半结肠癌与左半结肠(包括直肠)癌发生肝转移后，在临床表现、对治疗的反应性和预后上存在明显差异。进一步分析这两个部位的组织胚胎起源，右半结肠起源于中肠，而左半结肠起源于后肠，因此有学者将左半结肠癌和右半结肠癌视为不同的肿瘤。有分层研究结果显示，对于Ⅳ期结直肠癌的系统性治疗，左半结肠及直肠癌的预后显着优于右半结肠癌。但是，对于接受了根治性切除的CRLM患者，原发病灶位于左半结肠与右半结肠之间是否也存在生存差异呢？
Price等报道，肝转移根治切除后左半结肠癌与右半结肠癌患者的生存率没有显着差异。但Sasaki等研究结论却相反，即使是肝转移切除后，左半结肠癌患者的累积生存率仍然优于右半结肠癌。那么原发肿瘤位置是否是已经根治切除的肝转移患者预后的一个独立预测因素呢？
查阅相关研究的结论也是不一致的。基于上述研究的争议性观点，笔者单位进行了一项荟萃分析，共纳入12项研究，共包含6 387例CRLM患者，结果显示肝转移切除术后无论是总体生存期还是无复发生存时间，左半结肠癌均优于右半结肠癌患者。后续其他中心也有类似的荟萃分析发表，结果都支持原发肿瘤位置是CRLM患者根治切除术后预后的独立预测因素。
除上述四个重要的评价CRLM生物学行为的因素以外，目前还有很多相关因素的研究正在进行。例如，通过二代测序的方法检查初始的肿瘤突变负荷。初步研究证实，肿瘤突变负荷水平与CRLM患者预后相关。当然，这些结果仍需大样本高级别的循证医学研究证实。
目前，CRLM的外科切除已经是国际公认的最佳治疗方式。肝转移切除的标准从单发、异时转移等诸多限制到现在的只要残肝体积达到30%即认为可切除。近十年的研究，更多的是在探讨肝转移的肿瘤学可切除标准，明确哪些患者能够真正从肝切除中获益。上面讨论的是目前已经公认的对CRLM肝切除术后预后起着重要作用的四个因素。肝脏外科医生在做好肝转移可切除的外科技术层面评估的同时，也应该与时俱进，进一步掌握肝转移生物学行为的评估手段。在制定肝转移外科决策时，应该做到可切除的外科学评价与肿瘤学评价有机结合。手术前应该清楚患者的临床危险评分、术前化疗的反应性、基因状态和原发肿瘤的位置，根据这些因素个体化选择局部治疗方式，选择肝切除范围与切缘宽度，力争通过外科治疗使肝转移患者的生存获益达到最大化。
此外，CRLM的治疗涉及肝胆外科、结直肠外科、肿瘤内科等众多学科。因此，肝转移患者的治疗需要通过多学科协作才能做到科学化和个体化。肝胆外科医生应充分发挥其优势与作用，积极参与到CRLM多学科讨论中。
参考文献【略】
