糖尿病视网膜病变患者尿微量白蛋白/肌酐比值的变化及意义 糖尿病视网膜病变患者尿微量白蛋白/肌酐比值的变化及意义
金 浩， 傅庆萍， 居会祥， 孙明忠， 朱 蓉， 季禹乔， 朱 晖， 季建伟， 周中卫
（东南大学医学院附属盐城医院检验科，江苏 盐城 224001）
摘要：目的 探讨糖尿病视网膜病变（DR）患者尿微量白蛋白（mAlb）/肌酐（Cr）比值的变化及意义。方法 将173例2型糖尿病（T2DM）患者分为无糖尿病视网膜病变（NDR）组76例、非增生性糖尿病视网膜病变（NPDR）组58例、增生性糖尿病视网膜病变（PDR）组39例，另选取健康体检者40名作为正常对照组。检测各组空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、餐后2 h血糖（2 hPG）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、C反应蛋白（CRP）、糖化血红蛋白（HbA1c）及尿mAlb、Cr，计算尿mAlb/Cr比值，同时收集相关临床资料（包括身高、体重、腰围、臀围及糖尿病病程等）。采用Spearman秩相关分析及多元线性回归模型分析尿mAlb/Cr比值与其他临床参数的关系，采用Logistic回归分析评估DR的风险因素。结果 NDR组、NPDR组及PDR组尿mAlb/Cr比值依次增高，各组之间差异均有统计学意义（P＜0.05）。T2DM患者尿mAlb/Cr比值与糖尿病病程、FPG、2 hPG、LDL-C、HbA1c及CRP呈正相关（r值分别为0.372、0.227、0.276、0.231、0.294及0.308，P＜0.05）；多元线性回归分析显示糖尿病病程、CRP及HbA1c与尿mAlb/Cr比值呈独立正相关（β值分别为0.194、0.169、0.183，P值分别为0.007、0.018、0.013）。Logistic回归分析显示尿mAlb/Cr比值、糖尿病病程、HbA1c及CRP是DR的独立风险因素｛比值比（OR）［95%可信区间（CI）］分别为1.212（1.083～1.417）、1.036（1.012～1.063）、1.469（1.140～1.892）、1.330（1.011～1.273）｝。结论 尿mAlb/Cr比值与DR的发展密切相关，是DR的风险因素。CRP及HbA1c可能通过损伤肾脏功能参与DR的发生与发展。
关键词：尿微量白蛋白/肌酐比值；C反应蛋白；糖化血红蛋白；糖尿病视网膜病变
糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是一种慢性进行性眼病，是糖尿病最严重的并发症之一，严重损害患者的视力，甚至导致失明，其致病机制至今尚未完全阐明。尿微量白蛋白（microalbumin，mAlb）/肌酐（creatinine，Cr）比值是临床上主要用于反映肾脏早期病变的指标，对于其与DR的关系则关注较少。由于DR与糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病微血管病变中最常见的2种并发症，两者有相似的病理基础［1］。因此，我们通过观察2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并DR患者尿mAlb/Cr比值的变化，同时分析影响尿mAlb/Cr比值的相关因素，探讨DR的可能致病机制。
材料和方法
一、研究对象
选取12月至9月东南大学医学院附属盐城医院就诊的T2DM患者173例，诊断均符合1999年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）制定的糖尿病诊断标准。以直接眼底镜检查及眼底荧光血管造影为依据，按1984年全国眼底病协作组制定的DR诊断标准将T2DM患者分为无糖尿病视网膜病变（non-diabetic retinopathy，NDR）组（76例，其中男41例、女35例，年龄26～75岁）、非增生性糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）组（58例，其中男31例、女27例，年龄27～76岁）、增生性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）组（39例，其中男19例、女20例，年龄30～79岁）；另选取同期健康体检者40名作为正常对照组，其中男22名、女18名，年龄21～77岁。所有研究对象均排除糖尿病急性并发症、恶性肿瘤、急慢性感染及肝、肾功能不全等疾病。本研究经东南大学医学院附属盐城医院伦理委员会批准，所有受试者均签署了知情同意书。
二、方法
空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose，2 hPG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及尿Cr采用Modular DP模块全自动生化分析仪（瑞士Roche公司）及配套试剂检测。糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）采用MQ-2000PT糖化血红蛋白分析仪（上海惠中公司）及配套试剂检测。尿mAlb及C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）采用IMMAGE 800特种蛋白分析仪（美国Beckman-Coulter公司）及配套试剂检测。
连续3 d收集T2DM患者的晨尿样本，检测尿mAlb及Cr浓度并计算3次尿mAlb/Cr比值的平均值。尿mAlb单位为mg/L，Cr单位为μmol/L，尿mAlb/Cr比值单位为mg/mmoL。记录所有受试者的身高、体重、腰围、臀围等数据，计算体重指数（body mass index，BMI）和腰臀比（waist-tohip ratio，WHR）。同时记录T2DM患者病程。
三、统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行统计分析。正态分布数据采用
±s表示，连续性变量比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验，率的比较采用χ2检验；偏态分布数据采用中位数［四分位数（P25～P75）］表示，数据比较采用Kruskal-Wallis检验，两两比较采用Nemenyi检验。尿mAlb/Cr比值与其他变量间的关系采用Spearman相关分析及多元线性回归分析；采用Logistic回归分析评估DR的风险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、NDR组、NPDR组、PDR组及正常对照组的临床资料比较
NDR组、NPDR组、PDR组及正常对照组年龄、性别构成及2 hPG差异均无统计学意义（P＞0.05）。NDR组、NPDR组及PDR组BMI、FPG、TG、LDL-C、HbA1c及CRP均高于正常对照组（P＜0.05），HDL-C低于正常对照组（P＜0.05）。PDR组WHR及TC均高于正常对照组（P＜0.05）。NPDR组及PDR组糖尿病病程、CRP及尿mAlb/Cr比值均明显高于NDR组（P＜0.05）。PDR组糖尿病病程、CRP及尿mAlb/ Cr比值均高于NPDR组（P＜0.05），见表1。
表1 正常对照组、NDR组、NPDR组及PDR组临床资料比较
注:与正常对照组比较，*P＜0.05；与NDR组比较，#P＜0.05；与NPDR组比较，△P＜0.05
组别 例数 年龄（岁） 性别 BMI（kg/m2） WHR男（例） 女（例）PDR组 39 59.89±9.06 19 20 25.24±3.05*0.88±0.06*NPDR组 58 59.21±9.73 31 27 25.13±2.87*0.87±0.05 NDR组 76 58.74±9.37 41 35 24.82±2.95*0.87±0.06正常对照组 40 57.43±8.86 22 18 23.10±2.24 0.84±0.05组别 糖尿病病程（年） FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） TC（mmol/L） TG（mmol/L）PDR组 11.62（5.31～16.82）#△8.17±3.15*15.27±5.48 5.31±1.22*1.95±1.38*NPDR组 8.43（3.84～9.13）#8.39±2.92*15.13±5.61 4.84±1.19 1.92±1.33*NDR组 7.15（2.05～7.59） 8.25±2.86*14.79±5.28 4.71±1.14 1.81±1.28*正常对照组 4.85±0.71 4.53±1.02 1.19±0.59组别 HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L） HbA1c（%） CRP（mg/L） 尿mAlb/Cr比值（mg/mmoL）PDR组 1.04±0.51*3.03±0.85*8.43±1.96*6.71±5.21*#△420.17（219.69～670.42）#△NPDR组 1.10±0.51*2.96±0.84*8.45±1.92*5.68±4.76*#76.20（45.30～235.45）#NDR组 1.12±0.49*2.98±0.80*8.24±1.86*4.62±4.33*15.90（4.80～17.90）正常对照组 1.36±0.37 2.18±0.60 5.52±0.45 2.42±2.18
二、T2DM患者尿mAlb/Cr比值与其他项目的关系
Spearman秩相关分析显示T2DM组尿mAlb/ Cr比值与糖尿病病程（r=0.372，P=0.000）、FPG（r=0.227，P=0.003）、2 hPG（r=0.276，P=0.000）、LDL-C（r=0.231，P=0.002）、HbA1c（r=0.294，P=0.000）及CRP（r=0.308，P=0.000）呈正相关，与其他项目均无明显相关性（P＞0.05）。见表2。
多元线性回归模型中，将尿mAlb/Cr比值进行自然对数转换，以ln尿mAlb/Cr比值为因变量，以年龄、BMI、WHR、糖尿病病程、FPG、2 hPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c及CRP为自变量，进行多元线性回归分析。结果显示糖尿病病程、CRP及HbA1c与尿mAlb/Cr比值呈独立正相关（β值分别为0.194、0.169、0.183，P值分别为0.007、0.018、0.013）。见表3。
表2 T2DM患者尿mAlb/Cr比值与其他项目的Spearman秩相关分析
项目 r值 P值年龄 0.129 0.090 BMI 0.101 0.187 WHR 0.081 0.290糖尿病病程 0.372 0.000 FPG 0.227 0.003 2 hPG 0.276 0.000 TC 0.070 0.358 TG 0.148 0.052 HDL-C -0.110 0.149 LDL-C 0.231 0.002 HbA1c0.294 0.000 CRP 0.308 0.000
表3 T2DM患者尿mAlb/Cr比值与其他项目的多元线性回归分析
项目 β值 P值年龄 0.107 0.121 BMI 0.047 0.480 WHR 0.043 0.544糖尿病病程 0.194 0.007 FPG 0.088 0.205 2 hPG 0.117 0.088 TC 0.099 0.136 TG 0.083 0.239 HDL-C -0.043 0.660 LDL-C 0.081 0.260 HbA1c0.183 0.013 CRP 0.169 0.018
三、DR的风险因素分析
在T2DM患者中以DR为因变量，以尿mAlb/ Cr比值及其他相关临床参数（年龄、性别、BMI、WHR、糖尿病病程、FPG、2 hPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、CRP及尿mAlb/Cr比值）为自变量进行Logistic回归分析。结果显示糖尿病病程［比值比（odds ratio，OR）=1.036，95%可信区间（confidence interval，CI）1.012～1.063，P=0.021）］、HbA1c（OR=1.469，95%CI 1.140～1.892，P=0.000）、CRP（OR=1.133，95%CI 1.011～1.273，P=0.012）及尿mAlb/Cr比值（OR=1.212，95%CI 1.083～1.417，P=0.004）是DR的独立风险因素。见表4。
表4 DR的风险因素分析
项目 OR值（95%CI） P值年龄 1.103（0.837～1.453） 0.486性别 1.567（0.694～3.541） 0.280 BMI 1.010（0.997～1.023） 0.142 WHR 1.143（0.888～1.472） 0.298糖尿病病程 1.036（1.012～1.063） 0.021 FPG 0.989（0.974～1.003） 0.132 2 hPG 1.301（0.942～1.798） 0.110 TC 1.032（0.774～1.376） 0.829 TG 0.910（0.684～1.210） 0.516 HDL-C 0.970（0.769～1.222） 0.794 LDL-C 0.798（0.627～1.015） 0.066 HbA1c1.469（1.140～1.892） 0.000 CRP 1.133（1.011～1.273） 0.012尿mAlb/Cr比值 1.212（1.083～1.417） 0.004
讨 论
DR的发展是一个慢性化过程。目前认为长期的高血糖负荷是DR发生、发展最重要的始动因素。持续性的高血糖可引起多元醇代谢通路异常、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活、氧化应激增强以及炎性细胞浸润等诸多代谢异常。上述一系列的级联反应可引起内皮细胞功能紊乱、微循环障碍以及视网膜微血管生物学和血流动力学改变，直至DR形成［2］。
研究表明，血糖控制不良与mAlb尿的形成有密切联系［3］，而氧化应激及炎症等因素可进一步加重mAlb尿［4-5］。因此，mAlb尿作为糖尿病血管并发症的风险因素，可被看作是多种因素合力作用的体现，也是糖尿病发展到一定阶段的一种表现形式。尿mAlb/Cr比值是监测mAlb尿或尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）的一个新型指标，可以替代传统的24 h尿蛋白定量，不仅方便、快速，而且精确、可靠，是临床上理想的定性或定量诊断蛋白尿的方法［6］。mAlb尿不仅是肾脏疾病的风险因素，而且对其他器官如视网膜等亦具有严重损伤［2-3］。ZHANG等［5］研究发现，DR的严重程度与肾功能衰退程度密切相关，且该关系独立于慢性肾病等其他疾病。在一项以日本人群为基础的为期8年的随访性研究中，伴发mAlb尿的DR患者与无mAlb尿的患者比较，其肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）呈进行性下降趋势［6］。因此，DR患者伴发mAlb尿可能是糖尿病患者肾功能进行性衰退的一种表现，且随着UAER的增高，发生DR的风险亦将逐渐增大。
本研究结果显示，随着DR的发展，即从NDR期、NPDR期至PDR期，尿mAlb/Cr比值逐渐增高，提示DR的发展与UAER密切相关。相关性分析显示，尿mAlb/Cr比值与FBG、2 hPG及LDL-C均呈正相关（r值分别为0.227、0.276、0.231，P值分别为0.003、0.000、0.002），提示糖、脂代谢紊乱可能与UAER增高有关。LI等［7］的研究显示，在上海市某社区随机选择的1 776名居民中，尿mAlb与FPG及2 hPG呈明显正相关（r值分别为0.11、0.14，P＜0.000 1），与2 hPG的相关性尤为显著，与本研究结果一致。此外，本研究结果还显示尿mAlb/Cr比值与糖尿病病程、CRP及HbA1c均呈正相关（r值分别为0.372、0.308及0.294，P=0.000），且在多元线性回归分析中，当校正了年龄、BMI、WHR、血糖、血脂等混杂因素后，此相关性仍然显著（β值分别为0.194、0.169、0.183，P值分别为0.007、0.018、0.013）。提示糖尿病病程、CRP及HbA1c是影响尿mAlb/Cr比值的主要因素。Logistic回归分析显示，尿mAlb/Cr比值［OR（95%CI）=1.212（1.083～1.417），P=0.004］、糖尿病病程［OR（95%CI）=1.036（1.012～1.063），P=0.021］、CRP［OR（95%CI）=1.133（1.011～1.273），P=0.012］及HbA1c［OR（95%CI）=1.469（1.140～1.892），P=0.000］是DR的独立风险因素。CRP是慢性非特异性炎症的敏感指标，也是糖尿病微血管并发症发生、发展的标志物。CRP能够刺激视网膜血管内皮细胞产生氧自由基，使细胞氧化磷酸化产生障碍，继而引起血管内皮细胞功能障碍，最终导致视网膜的微血管发生病变［8］。SABANAYAGAM等［9］观察了5 127名亚洲多种族人群，结果显示升高的CRP水平与mAlb尿［OR（95%CI）=1.33（1.11～1.60），P=0.000］及大量白蛋白尿［OR（95%CI）=1.60（1.30～1.96），P=0.000］均呈独立相关，且该相关性不依赖于糖尿病、高血压等其他疾病。有研究显示，在非胰岛素依赖性T2DM患者中，HbA1c是增生期DR的独立危险因素［10］。田俊华等［11］的研究同样显示，HbA1c与DR的关系密切，HbA1c水平越高，DR的发生率越高，与本研究结果一致。
综上所述，尿mAlb/Cr比值与DR的发展密切相关，是DR的风险因素。糖尿病病程、CRP及HbA1c是影响尿mAlb/Cr比值的主要因素，CRP与HbA1c可能通过影响UAER参与DR的发生与发展。
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（本文编辑：龚晓霖）
Change of urinary microalbumin to creatinine ratio in patients with diabetic retinopathy and its significance
JIN Hao，FU Qingping，JU Huixiang，SUN Mingzhong，ZHU Rong，JI Yuqiao，ZHU Hui，JI
Jianwei，ZHOU Zhongwei.
（Department of Clinical Laboratory，Yancheng Hospital，Southeast University School of Medicine，Yancheng 224001，Jiangsu，China）
Abstract：Objective To investigate the change of urinary microalbumin（mAlb）to creatinine（Cr）ratio in patients with diabetic retinopathy（DR） and its significance. Methods A total of 173 type 2 diabetes mellitus（T2DM）patients were enrolled，and 40 healthy subjects were enrolled as healthy controls. T2DM patients were classified into 3 groups，non-DR（NDR） group（76 cases），non-proliferative DR（NPDR） group（58 cases）and proliferative DR（PDR） group（39 cases）. Fasting plasma glucose（FPG），total cholesterol（TC），2 h postprandial plasma glucose（2 hPG），triglyceride（TG），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），C-reactive protein （CRP），glycated hemoglobin A1c（HbA1c），urinary mAlb and Cr were determined，and urinary mAlb/Cr ratio was calculated. Simultaneously，related clinical data were collected，including height，weight，waist circumference，hip circumference，the duration of diabetes mellitus and so on. The relationship between urinary mAlb/Cr ratio and other parameters was analyzed by Spearman"s rank correlation analysis and multiple linear regression analysis. Logistic regression analysis was used to identify the risk factors of DR. Results Urinary mAlb/Cr ratio increased progressively from NDR，NPDR to PDR groups，and there was statistical significance among the groups（P＜0.05）. Urinary mAlb/Cr ratio in T2DM patients waspositively correlated with the duration of diabetes mellitus，FPG，2 hPG，LDL-C，HbA1cand CRP（r=0.372，0.227，0.276，0.231，0.294 and 0.308，P＜0.05）. Urinary mAlb/Cr ratio was correlated independently with the duration of diabetes mellitus，CRP and HbA1cin multiple linear regression analysis（β=0.194，0.169 and 0.183，P=0.007，0.018 and 0.013）. Logistic regression analysis showed that urinary mAlb/Cr ratio，the duration of diabetes mellitus，HbA1cand CRP were independent risk factors for DR ｛odds ratio（OR）［95% confidence interval（CI）］1.212（1.083-1.417），1.036（1.012-1.063），1.469（1.140-1.892） and 1.330（1.011-1.273）｝. Conclusions Urinary mAlb/Cr ratio is a risk factor for DR，and it is closely related with the development of DR. CRP and HbA1cmay be involved in the development and pathogenesis of DR through damaging renal function.
Key words：Urinary microalbumin to creatinine ratio；C-reactive protein；Glycated hemoglobin A1c；Diabetic retinopathy
文章编号：1673-8640（）010-0878-05
中图分类号：R446.1
文献标志码：A
DOI：10.3969/j.issn.1673-8640..010.009
作者简介：金 浩，男，1974年生，学士，副主任技师，主要从事临床生物化学及免疫学检验工作。
通讯作者：周中卫，联系电话：0515-81600198。
收稿日期：（-11-08）
