程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是免疫检查点（immune checkpoint）单抗药物，其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点，目前尚有数百项临床研究进行中。
免疫检查点指免疫反应的一种“刹车机制”，在正常生理情况下，T细胞在攻击病原体或异种生物时，存在一种保护机制，即最后再次确认是敌是友，如果判定是“敌方”则杀伤，如果判定是“自己人”则忽略。
PD-1是T细胞一种重要的免疫检查点，由日本京都大学Tasuku Honjo 教授首次发现（诺奖获得者）。PD-L1是可以与PD-1结合的一个配体，大小为40kDa第一型跨膜蛋白，由美国耶鲁癌症中心肿瘤免疫学主任的中国科学家陈列平教授于1999年发现。
正常生理情况下，免疫系统会监测到异常情况并促进特异性的T细胞增生。而PD-1与PD-L1结合后，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。简单解释，PD-1存在于T细胞表面，而肿瘤细胞表面或在微环境作用下高表达PD-L1，两者结合后，消耗了T细胞使得肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤作用。
针对PD-1的免疫疗法作用机制就是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，让T细胞恢复对肿瘤细胞的杀伤。
已获得FDA批准上市的免疫检查点抑制剂包括：
PD-1抑制剂
NivolumabPembrolizumab
PD-L1抑制剂
AtezolizumabAvelumabDurvalumab
适用于黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、转移性头颈鳞癌、肾细胞癌和经典霍奇金淋巴瘤的治疗，并临床试验于各种难治和复发的恶性肿瘤。这些药物通过阻断PD-1或PD-L1免疫检查点通路来激活细胞-介导的肿瘤免疫。
近期，JAMA oncol杂志发表了一项回顾性meta分析，总计125个临床试验，入组8例患者，全面总结了PD-1和PD-L1抑制剂在抗肿瘤治疗中的不良事件。
& 免疫检查点抑制剂的应用情况
125个临床试验应用了不同的药物，分别如下：
Nivolumab（n=46）
Pembrolizumab（n=49）
Atezolizumab（n=15）
Avelumab（n=9）
Durvalumab（n=6）
治疗的肿瘤覆盖：
黑色素瘤（n=16），肺癌（n=26），胃肠道肿瘤（n=14），生殖泌尿系肿瘤（n=22），血液系统肿瘤（n=8），其他癌症（n=31）和混合型肿瘤（n=10）。
免疫检查点抑制剂的主要副作用
药物不良事件的总体发生率为66%
其中>=3级不良事件的发生率为14%
由于药理机制是重新激活细胞免疫功能，因此药物不良事件主要涉及内分泌功能紊乱和自身免疫样炎症反应（免疫介导的不良事件 irAEs）和一般不良事件（AEs)。
irAE
发生率（95% CI）
内分泌功能紊乱
甲状腺功能低下
6.07% ( 5.35-6.85)
甲状腺功能亢进
2.82% (2.40-3.29)
高血糖
1,20% (0.91-1.55)
甲状腺炎
0.75% (0.52-1.04)
肾上腺功能不全
0.69% (0.50-0.93)
垂体炎
0.60% (0.42-0.82)
I型糖尿病
0.43% (0.27-0.65)
垂体功能低下
0.26 %(0.12-0.50)
自身免疫性甲状腺炎
0.20% (0.07-0.45)
其它
腹泻
9.47% (8.43-10.58)
AST升高
3.39% (2.94-3.89)
白癜风
3.26% (2.80-3.79)
ALT升高
3.14% (2.71-3.62)
肺炎
2.79% (2.39-3.23)
肠炎
1.24 %(0.99-1.54)
黄疸
1.05% (0.75-1.41)
肝炎
0.85% (0.64-1.10)
葡萄膜炎
0.29% (0.15-0.51)
3级以上严重irAE
发生率（95% CI）
内分泌功能紊乱
高血糖
0.24% (0.13-0.38)
肾上腺功能不全
0.18% (0.10-0.30)
I型糖尿病
0.18% (0.10-0.30)
垂体炎
0.16% (0.09-0.27)
甲状腺功能低下
0.08% (0.04-0.13)
垂体功能低下
0.07% (0.02-0.16)
甲状腺炎
0.04% (0.01-0.10)
甲状腺功能亢进
0.04% (0.02-0.10)
自身免疫性甲状腺炎
0.02% (0.00-0.09)
其它
AST升高
0.75% (0.56-0.99)
ALT升高
0.70% (0.52-0.93)
肺炎
0.67% (0.50-0.89)
腹泻
0.59% (0.45-0.77)
肠炎
0.47% (0.34-0.65)
肝炎
0.43% (0.30-0.62)
黄疸
0.15% (0.07-0.28)
葡萄膜炎
0.02% (0.00-0.07)
白癜风
0.02% (0.00-0.06)
一般不良事件（AE）
发生率（95% CI）
所有级别AE
乏力
18.26% (16.49-20.11)
皮肤瘙痒
10.61% (9.46-11.83)
腹泻
9.47% (8.43-10.58)
皮疹
9.31% (8.29-10.41)
恶心
8.39% (7.46-9.39)
食欲不振
7.18% (6.36-8.06)
关节疼痛
6.07% (5.35-6.85)
虚弱
5.83% (5.15-6.59)
发热
5.58% (4.92-6.31)
咳嗽
4.77% (4.18-5.42)
气急
4.17% (3.64-4.77)
贫血
3.88% (3.38-4.45)
肺炎
3.84% (3.35-4.38)
输液反应
3.63% (3.15-4.17)
便秘
3.60% (3.12-4.13)
3级以上AE
乏力
0.89% (0.69-1.14)
贫血
0.78% (0.59-1.02)
AST升高
0.75% (0.56-0.99)
血脂升高
0.71% (0.51-0.98)
ALT升高
0.70% (0.52-0.93)
肺炎
0.67% (0.50-0.89)
腹泻
0.59% (0.45-0.77)
肠炎
0.47% (0.34-0.65)
GGT升高
0.47% (0.30-0.69)
肝炎
0.43% (0.30-0.62)
气急
0.42% (0.30-0.59)
淋巴细胞减少症
0.40% (0.26-0.60)
低钠血症
0.39% (0.25-0.59)
虚弱
0.34% (0.25-0.48)
淀粉酶升高
0.30% (0.17-0.47)
治疗相关的死亡
总共有82例治疗相关死亡发生，发生率为0.45%。
治疗相关死亡汇总
例数（%）
呼吸道病变（n=39）
肺部感染
23(28%)
放射性肺炎
2 (2.4%)
间质性肺炎
5(6.1%)
呼吸衰竭
5(6.1%)
呼吸窘迫
2(2.4%)
劳力性呼吸困难
1 (1.2%)
肺动脉高压
1(1.2%)
心脏疾病（n=8）
心衰
3 (3.7%)
心跳骤停
1 (1.2%)
心肌梗死
1(1.2%)
心肌病变
1(1.2%)
BNP升高
1(1.2%)
急性冠脉综合征
1(1.2%)
感染（n=7）
脓毒血症
7（8.5%）
血液系统（n=5）
中性粒细胞减少
2(2.4%)
血小板减少
1(1.2%)
免疫相关血小板减少
1 (1.2%)
DIC
1 (1.2%)
肝病（n=3）
肝炎
1(1.2%)
自身免疫性肝病
1(1.2%)
急性肝功能衰竭
1(1.2%)
脑血管病（n=2）
脑中风
1(1.2%)
脑出血
1(1.2%)
其它（n=11）
高钙血症
1(1.2%)
尿路梗阻
1(1.2%)
肌炎
1(1.2%)
多脏器功能衰竭
1(1.2%)
肠炎
1(1.2%)
溃疡性食管炎
1(1.2%)
肠穿孔
1(1.2%)
毒性表皮溶解症
1(1.2%)
一般体能恶化
1(1.2%)
严重的皮肤反应
1(1.2%)
非特异性（n=10）
胸、肺及纵膈病变
1(1.2%)
肿瘤
2(2.4%)
恶性肿瘤进展
1(1.2%)
未知原因
6(7.3%)
不良事件与肿瘤类型的相关性
肿瘤类型
发生率（95% CI）
所有级别AE
1.66 (1.47-1.86)
肺癌
1.55 (1.23-1.81)
胃肠道肿瘤
1.61 (1.27-1.94)
其它
1.64 (1.40-1.94)
泌尿生殖系统肿瘤
1.67 (1.43-2.01)
混合型
1.68 (1.43-2.05)
血液系统肿瘤
1.69 (1.39-2.35)
黑色素瘤
1.72 (1.45-2.27)
3级以上AE
0.11 (0.08-0.14)
黑色素瘤
0.09 (0.05-0.13)
肺癌
0.09 (0.06-0.13)
混合型
0.10 (0.07-0.15)
泌尿生殖系统肿瘤
0.11 (0.08-0.15)
其它
0.12 (0.09-0.17)
胃肠道肿瘤
0.12 (0.08-0.19)
血液系统肿瘤
0.13 (0.08-0.25)
所有不良事件与药物种类和剂量的相关性
图片来源 JAMA Oncology
总结
不良事件的发生与肿瘤类型无明显相关、而与药物的类型有关，提示不同的PD-1和PD-L1抑制剂有不同的治疗相关不良事件。
参考文献：
Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials A Systematic Review and Meta-analysis.
