“ 靶向PD-1及其配体PD-L1在许多癌症中具有重要的临床应用价值.临床使用PD-L1组织病理学阳性率作为药物使用的伴随诊断方法，但是临床研究显示阳性率与药物应答率没有相关性。此外抗PD-1/PD-L1治疗反应的一个新的生物标记物是肿瘤突变负荷（TMB），是肿瘤中躯体突变的数量，近年来由Yarchoan等人证明，肿瘤负荷与多种肿瘤类型抗PD-1/PD-L1治疗的应答率密切相关。然而，含有较高突变负担的肿瘤临床也可能表现出不同的反应，提示其他的因素可能参与抗PD-1/PD-L1。因此需要从更多的因子组合来预测药物的应答。”
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数据来源及统计分析
数据收集
8月22日来自NCI肿瘤分析科学实验室的科学家在JAMA Oncology上发表文章，使用多组学数据预测PD-1/PD-L1的药物响应。
数据采集于10月19日至31日（所有数据为已有公开临床数据），并于11月1日至12月14日进行了分析。作者考虑了36种不同的变量，其中包括3类肿瘤类型中的抗PD-1/PD-L1应答：(1)与肿瘤新生抗原相关的描述，包括肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤内异质性、新抗原负荷和疏水性；(2)肿瘤微环境的描述，包括不同细胞类别的估计丰度、细胞学评分、T细胞衰竭特征、干扰素-γ特征和估计的T-细胞受体多样性；(3)检查点靶相关变量，包括PD-L1蛋白表达、阳性积分、和fPD1。我们所有的预测都是使用标准的leave-one-out cross-validation。这项研究不需要机构审查委员会的额外批准，因为它的人类数据是从已经获得此类批准的公开可得数据集(如TCGA)中收集的。
统计分析
在这项研究中，我们进行了一项标准回归分析，并采用留一法交叉验证（leave-one-out cross-validation）的方法来预测癌症类型的客观反应率(ORR)。基于Spearman秩相关(R)和未知方差(1-R2)对预测的性能进行了评价，为比较不同模型的拟合优度，进行了对数似然比检验。采用对数秩检验，评价肿瘤突变负荷eCD8T与抗PD-1/PD-L1治疗后患者生存的相关性。两组比较，差异有统计学意义(P<.05)。
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结果
我们研究了来自7187例患者的21种肿瘤类型，并利用Yarchoan等人的抗PD-1/PD-L1ORR进行了研究。首先，我们观察到突变负荷与ORR之间存在高度且显著的相关性(SpearmanR=0.68；P<6.2×10−4)。Yarchoan等报告较高的相关性(R=0.74；P<.001)可能是由于考虑了Chalmers等人提出的更多的肿瘤类型(n=27)。其次，我们发现eCD8T是ORR的最强正相关(R=0.72；P<2.3×10−4)。除M1-巨噬细胞(R=0.51；P<.02)和CD4-T细胞丰度(R=0.44；P<.05)。其他新抗原或免疫系统相关变量的关联较弱。值得注意的是，有高水平eCD8T突变负荷的预测应答率，大多数癌症类型的应答率比突变负荷回归模型预测的高，而低水平eCD8T突变负荷，则应答率会更低。与此相对应的是，高eCD8T并伴有高突变负荷，则应答率比单纯回归模型高，反之亦然。因此，联合突变负担和eCD8T模型显著增强了应答预测(R=0.85；P<1.1×10−6)，与单变量模型相比，逻辑似然模型有显著改善(P<.001)。所建立的二元线性回归模型对突变负担和eCD8T(考虑了两个变量的z分数)赋予了大致相等的权重，两者之间没有显著的相关性(R=0.32；P=.16)。
如图2A所示，几种异常癌症类型的实际应答率仍明显偏离组合双变量回归模型的预测值。我们思考了与检查点目标相关的第三类因素是否可以提高预测准确度。我们关注fPD1（TCGA中癌症类型的>80％）报告与较小的癌症类型的抗PD1 ORR相关（n=17）。我们发现基于fPD1的模型（R=0.70）和双变量突变负担-CD8T模型（R=0.71）的性能相当。然而，在Yarchoan等人的较大数据集中，fPD1模型（R=0.68）的相关性比双变量模型的相关性弱得多。然而，值得注意的是，大多数表现出比突变负担-CD8T模型预测的更高的应答率的癌症类型具有更高的fPD1水平（图2A），并且降低了预测的比率和较低的fPD1水平。事实上，将fPD1添加到双变量突变负荷-eCD8T模型导致了三元回归模型，在Yarchoan等数据集中的准确度显著提高（R=0.90；P<4.1×10−8；对数似然比测试P<.02）（图2B）。有2个明显的异常值，它们的实际应答率远高于三变量回归模型、多形胶质母细胞瘤和微卫星稳定结肠癌的预测。胶质母细胞瘤的差异应通过其强烈的细胞溶解评分来解释。其他与检查点目标相关的因素，包括PD-L1蛋白表达和联合阳性评分，并不能预测反应。
已知一些肿瘤对抗PD-1/PD-L1的治疗有较高的应答率，尽管其突变负担较低，如默克尔细胞癌、肾细胞癌和间皮瘤。另一方面，一些肿瘤，如小细胞肺癌，有较低的反应率，尽管他们的高突变负担。肾细胞癌和间皮瘤的高反应率可以通过在这些肿瘤类型中观察到的高eCD8T(图1A)和fPD 1水平来解释。由于TCGA中没有默克尔细胞癌和小细胞肺癌样本，我们分析了这些癌症类型的独立队列。虽然结合eCD8T和fPD 1的水平不能完全解释观察到的ORR，但它明显改善了基于突变负担的预测(图2C-D)。对Merkel细胞癌来说，在突变负担较低的多瘤病毒阳性病例(图2C)中，预测的ORR比突变负担高的多瘤病毒阴性病例的增加更为突出；然而，在这种情况下，仍有待发现更好的描述方法。正如Yarchoan等人所指出的那样，病毒抗原的呈现所引起的高CD8 T细胞浸润可能会增加对抗PD-1/PD-L1治疗默克尔细胞癌的应答率。
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结语
对相关变量的系统评价,预测跨瘤种抗PD-1/PD-L1治疗应答，是第一个这样的研究。去超出单变量突变负荷模型，包括：免疫和检查点目标相关变量使我们能够显著减少无法解释的差异。预测癌症的抗-PD-1/PD-L1应答率0.45（1-0.742）至0.19（1-0.92）的类型。两种分析基于未给予抗-PD-1/PD-L1治疗的患者的公开数据。潜在的限制是我们的分析基于大量肿瘤数据，这明显地仅反映不同细胞群的平均表达在肿瘤的微环境中。不过，它是非常显著和非平凡的是这样的精度可以从大量肿瘤数据的分析中获得，考虑到不同细胞类型在不同细胞类型之间的复杂相互作用肿瘤微环境，调节临床对检查点抑制的响应肿瘤特异性单细胞数据及提高计算反褶积方法，我们期望我们可以以显著的方式进一步改进结果,可能导致更好地理解机制免疫应答变异性的基础在不同癌症类型中观察到。我们的发现显示了来自3个不同类别的变量在调解中都发挥着重要和非常独立的作用抗PD-1/PD-L1在多发性骨髓瘤患者中的应答癌症。它们的相对解释作用可以在特定的情况下变化,癌症类型。
主要参考文献
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George J, Nature.;524(7563):47-53.
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